傳染性單核細(xì)胞增多癥(infecfious mononucleosis，IM)是一種單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性傳染病。小兒期常見(jiàn)，主要由EB病毒(Epstein-Barr-virus)引起，特征為不規(guī)則發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)及肝脾腫大，血液中出現(xiàn)大量異常淋巴細(xì)胞，血清中可出現(xiàn)嗜異性凝集素及EB病毒特異性抗體。6歲以下幼兒常表現(xiàn)輕癥，甚至隱性感染。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

本病的病因?yàn)镋B病毒，該病毒1964年由Epstein及Barr等從非洲兒童惡性淋巴瘤的細(xì)胞培養(yǎng)中首先發(fā)現(xiàn)，故命名為EB病毒。EB病毒屬皰疹病毒群的雙鏈DNA病毒，是一種普遍感染人類的病毒，具有潛伏及轉(zhuǎn)化(transformation)的特性。

病毒進(jìn)入口腔后，在咽部淋巴組織內(nèi)繁殖復(fù)制，繼而進(jìn)入血流產(chǎn)生病毒血癥，主要累及全身淋巴組織及具有淋巴細(xì)胞的組織與內(nèi)臟。咽部上皮細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞均具EB病毒的受體CD21(CR-2，C3dR：補(bǔ)體第三成分受體)。但I(xiàn)M時(shí)主要感染B細(xì)胞，繼之引起T細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，形成周圍血中可見(jiàn)到的異常淋巴細(xì)胞，也就是活化的抑制性T細(xì)胞(CD8^＋HLA-D^＋，CD8^＋CD45RO^＋)。本病主要病理組織學(xué)改變是淋巴組織的良性增生，并不化膿。肝、脾、心肌、腎、腎上腺、肺、中樞神經(jīng)均可受累，表現(xiàn)為異常的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。EB病毒不誘致細(xì)胞溶解，但可產(chǎn)生細(xì)胞變形，并引起形態(tài)及功能改變。

在臨床癥狀頗為相似的IM病例中，90％以上由EB病毒引起，而其他5％-10％稱之為類傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis-like illnesses)的病例則由巨細(xì)胞包涵體病毒(CMV)、鼠弓形蟲(toxoplasma-gondii)、腺病毒、肝炎病毒、HIV及第6型皰疹病毒(HHV－6)等所致。

【診斷】

（一）癥狀

1．潛伏期 在小兒潛伏期較短，約4—15天，大多為10天，青年期較長(zhǎng)可達(dá)30天。

2．發(fā)病 或急或緩，半數(shù)有前驅(qū)征，繼之有發(fā)熱及咽痛，全身不適、惡心、疲乏、出汗、呼吸急促、頭痛、頸淋巴結(jié)腫大等。

3．典型癥狀 癥狀輕重不一，少年期常比幼年期重；年齡越小癥狀越不典型，2歲以下者，肝、脾、淋巴結(jié)腫大及一般癥狀均可不顯著。一般說(shuō)典型癥狀可在發(fā)病一周后方完全出現(xiàn)。

(1)發(fā)熱：絕大多數(shù)病兒均有不同程度的發(fā)熱；熱型不定，一般波動(dòng)在39'C左右，偶亦可高達(dá)40C以上。發(fā)熱維持約1周左右，時(shí)伴冷感或出汗、咽喉痛。發(fā)熱雖高，中毒癥狀卻較細(xì)菌性咽炎為輕。但幼兒多不發(fā)熱或僅有低熱。

(2)淋巴結(jié)腫大：每一病例均有。淋巴結(jié)急性腫大為本病的特征之一，腫大部位主要在雙側(cè)前后頸部(環(huán)繞胸鎖乳突肌的上段)，且后頸部常較前頸部先出現(xiàn)，兩側(cè)可不對(duì)較柔韌，無(wú)壓痛、互不粘連。腫大淋巴結(jié)亦可出現(xiàn)于腋窩，肱骨內(nèi)上髁和鼠鼷部，直徑約1-4cm。有時(shí)可見(jiàn)于胸部縱隔，則應(yīng)和結(jié)核、淋巴腫瘤作鑒別。腫大的淋巴結(jié)一般在數(shù)天、數(shù)周內(nèi)逐漸縮小，但消退慢者，可達(dá)數(shù)月。

(3)咽峽炎：80％以上患兒出現(xiàn)咽痛及咽峽炎癥狀。扁桃體充血、腫大，陷窩可見(jiàn)白色滲出物，偶可形成假膜，需與化膿性扁桃體炎、白喉鑒別。約1／3病兒前腭黏膜可出現(xiàn)丘疹及斑疹。

(4)肝脾腫大：約有20％的病例可有肝腫大、肝區(qū)壓痛，還可出現(xiàn)類似肝炎的癥狀，約10％出現(xiàn)黃疽，基本上不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿尾』蚋斡不?，但曾有?bào)告伴發(fā)Reye’s綜合征者。在發(fā)病約1周多可觸及脾臟1-3cm，伴輕壓痛。但亦有在病程第2周脾臟急驟增大而引起左上腹脹滿及觸痛者，此時(shí)觸診應(yīng)輕柔，避免局部受撞擊，警惕脾破裂的危險(xiǎn)，2—3周后脾臟即漸次縮小。偶見(jiàn)報(bào)道有肝脾顯著增大及黃疽的病例。

(5)皮疹：皮疹的出現(xiàn)率低于10％，并無(wú)定型；常見(jiàn)的皮疹呈泛發(fā)性，多在病程第4—10天出現(xiàn)?？蔀樾杉t熱樣、麻疹樣、水皰樣或蕁麻疹樣斑丘疹。3-7天即消退，消退后不脫屑，也不留色素。皮膚黏膜出血僅屬偶見(jiàn)。由于無(wú)特異性疹型，對(duì)診斷并無(wú)大幫助。

綜上所述，本病的癥狀和體征是多種多樣的，其出現(xiàn)率亦有較大差異。

（二）實(shí)驗(yàn)室檢查

1．血象 本病的第1周可出現(xiàn)末梢血白細(xì)胞減少或增多。典型血象改變是淋巴細(xì)胞總數(shù)增高，高于5.0x10⁹／L，其中非典型性淋巴細(xì)胞增多達(dá)1.0×10⁹／L以上。白細(xì)胞總數(shù)只中度增加，見(jiàn)于病程第2周。白細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞可占50％以上，且有10％以上為非典型性淋巴細(xì)胞(CD8^＋HLA—DR^＋，CD8^＋CD45RO^＋淋巴細(xì)胞)。其異常細(xì)胞形態(tài)可分為泡沫型(Downey I型)；不規(guī)則型(Downey Ⅱ型)和幼稚型(DowneyⅢ型)三種，但實(shí)際在化驗(yàn)檢查中難于區(qū)分，對(duì)診斷的價(jià)值也不大。在幼兒中非典型性淋巴細(xì)胞增多現(xiàn)象較少見(jiàn)。由于非典型性淋巴細(xì)胞增多的同時(shí)CD4^＋細(xì)胞減少，致使CD4^＋／CD8^＋之2：1正常比例下降。應(yīng)注意的是，和本病同樣的異常淋巴細(xì)胞形態(tài)亦可出現(xiàn)于巨細(xì)胞病毒感染、傳染性肝炎、風(fēng)疹等疾病中。

2．血清嗜異凝集反應(yīng) 該方法于1932年由Paul和Bunnell初創(chuàng)。IM患者血液中含有凝集綿羊紅細(xì)胞或馬紅細(xì)胞的抗體，即“嗜異性凝集素”，是一種IgM的嗜異性抗體。一般認(rèn)為1：40以上即為陽(yáng)性反應(yīng)。1：80以上更具有價(jià)值。于起病5天后即可呈陽(yáng)性反應(yīng)。但有遲至病程4周后才顯陽(yáng)性。一般在疾病的第2-3周達(dá)高峰，可持續(xù)2-5月，亦有2周即消失者；但有10％病人則始終陰性。而正常血清、血清病、白血病、霍奇金病及結(jié)核病等病人的嗜異凝集試驗(yàn)也可呈陽(yáng)性，需注意鑒別。

3．EB病毒特異性抗體測(cè)定 EB病毒特異性抗體是診斷IM的可靠依據(jù)，對(duì)血清嗜異凝集反應(yīng)陰性者則意義更大。感染EB病毒后，患者可產(chǎn)生多種抗體。主要有以下幾種。

(1)抗衣殼抗原抗體(anti-VCA antibody)：又分IgM及IgG兩型，分別出現(xiàn)于本病的急性期及恢復(fù)期。IgM可維持4—8周，IgG可終生存在。

(2)抗早期抗原抗體(anti-EA antibody)：經(jīng)熒光染色又分彌漫性(D)及限制性(R)兩種。D多見(jiàn)于青少年，陽(yáng)性率70％，維持約3~6月。R多見(jiàn)于小齡兒童，陽(yáng)性率較低，在病后2周以上出現(xiàn)高峰，一般維持2月至3年。

(3)抗核心抗原抗體(anti-EBNA antibody)：出現(xiàn)于發(fā)病后4-6周，陽(yáng)性的效價(jià)亦較低，但可持續(xù)終生。如發(fā)現(xiàn)該抗體，則提示感染實(shí)際早已存在。

抗體測(cè)定方法日新月異，如間接免疫熒光法、酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbant as-say)、單克隆法等。在IM急性期檢測(cè)血清特異抗體，如EBNA-IgG陰性，以下的結(jié)果如出現(xiàn)一項(xiàng)或多項(xiàng)，即屬本病急性感染的指征。

①抗VCA-IgM抗體陽(yáng)性，以后轉(zhuǎn)陰；

②急性期及恢復(fù)期雙份血清檢測(cè)結(jié)果VCA-IgG抗體效價(jià)呈4倍以上增高；

③EA抗體一過(guò)性升高；

④本病初期VCA-IgG抗體陽(yáng)性，后期EBNA抗體轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。

但對(duì)于免疫功能低下或接受免疫球蛋白治療的患兒,僅憑EB病毒特異性抗體往往難于診斷本病。

4．EB病毒培養(yǎng) 臨床上極少應(yīng)用，因陽(yáng)性結(jié)果需時(shí)兩周至兩月，且技術(shù)上復(fù)雜、費(fèi)用昂貴。培養(yǎng)取材自急性期病人的唾液或淋巴細(xì)胞。但應(yīng)注意15％-20％的健康人口咽部亦攜有EB病毒，且一些病毒可長(zhǎng)期生存于恢復(fù)期病人的淋巴細(xì)胞內(nèi)。反之，巨細(xì)胞病毒(CMV)極少存在于正常人咽部，故在鑒別診斷上一旦培養(yǎng)陽(yáng)性則臨床意義較大。

5．EB病毒DNA的檢測(cè) 采用聚合酶鏈反應(yīng)(Polymesase chain reaction，PCR)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，可發(fā)現(xiàn)患兒血清中含有高濃度EB病毒DNA，提示存在病毒血癥。

（三）診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1)臨床癥狀：至少3項(xiàng)以上陽(yáng)性

①發(fā)熱

②咽炎、扁桃體炎

③頸部淋巴結(jié)腫大(1cm以上)

④肝臟腫大(4歲以下：2cm以上；4歲以上：可觸及)

⑤脾臟腫大(可觸及)

2)血象檢查

①白細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞占50％以上或淋巴細(xì)胞總數(shù)高于5．0x109／L

②異形淋巴細(xì)胞達(dá)10％以上或總數(shù)高于1．0x109／L；

3)EB病毒抗體檢查：急性期EBNA抗體陰性；以下1項(xiàng)為陽(yáng)性

①VCA-IgM抗體初期為陽(yáng)性，以后轉(zhuǎn)陰；

②雙份血清VCA-IgG抗體滴度4倍以上升高；

③EA抗體一過(guò)性升高；

④VCA-IgG抗體初期陽(yáng)性；EBNA抗體后期陽(yáng)轉(zhuǎn)陰。

（四）鑒別診斷

本病臨床表現(xiàn)多種多樣，故須與相似疾病做鑒別。診斷困難僅見(jiàn)于：①發(fā)病早期；②輕癥及幼兒；③主要癥狀及體征過(guò)多或特少時(shí)；④早期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；⑤缺乏血液學(xué)或血清學(xué)的證明時(shí)。如臨床表現(xiàn)典型而血清嗜異凝集反應(yīng)為陰性，特別是EB病毒特異性抗體也呈陰性，則應(yīng)重視與巨細(xì)胞病毒、鼠弓形體及肝炎病毒等所致的類傳染性單核細(xì)胞增多癥的鑒別。此外，約5％傳染性單核細(xì)胞增多癥病例咽部培養(yǎng)為A族β溶血性鏈球菌。如按鏈球菌咽峽炎治療48—72小時(shí)后，癥狀仍無(wú)改善即應(yīng)考慮傳染性單核細(xì)胞增多癥之可能。有肺炎者應(yīng)明確病原。出現(xiàn)黃疸、肝大、轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，應(yīng)與病毒性肝炎鑒別。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)注意與其它病毒性腦炎、脊髓炎鑒別。有淋巴結(jié)、肝脾增大時(shí)應(yīng)與白血病、結(jié)核病、霍奇金病鑒別。淋巴細(xì)胞顯著增高時(shí)，應(yīng)與傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、登革熱等鑒別。必要時(shí)需做骨髓像檢查以排除白血病或合并有血液系統(tǒng)合并癥。少數(shù)病例需進(jìn)行淋巴結(jié)活檢以排除淋巴瘤或霍奇金病。

【治療】

本病無(wú)特效治療，以對(duì)癥及支持治療為主。

1．一般治療 急性期應(yīng)臥床休息，加強(qiáng)護(hù)理，避免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。脾臟增大時(shí)尤應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)，以防破裂?？股貙?duì)本病無(wú)效，只用于伴發(fā)細(xì)菌感染時(shí)。如咽拭培養(yǎng)出現(xiàn)A組β鏈球菌，可使用青霉素G或紅霉素。本病患者對(duì)部分抗生素呈高敏反應(yīng)，尤其氨基芐青霉素(ampicillin)發(fā)生皮疹者可達(dá)95％，通常在用藥1周后出現(xiàn)，可能和本病的免疫異常有關(guān)，故宜忌用，但青霉素G則無(wú)此并發(fā)癥。鹽水漱口?？筛纳蒲恃滓鸬奶弁醇安贿m。

2．抗病毒治療 目前使用無(wú)環(huán)鳥苷(阿昔洛韋，acyclovir)及更昔洛韋（5mg/kg.次，每12小時(shí)一次靜脈滴注）來(lái)治療一些皰疹病毒感染。據(jù)認(rèn)為該藥具有在病毒裂解期抑制病毒DNA聚合酶合成，從而抑制病毒復(fù)制及減少病毒從病人口腔部排出，但對(duì)改善癥狀和縮短病程無(wú)明顯作用。有報(bào)道采用人白細(xì)胞干擾素，每日100萬(wàn)U，肌肉注射，連用5天；輔以維生素B1及C口服及對(duì)癥治療，可緩解癥狀，縮短療程，如早期給藥效果更好。

3．對(duì)癥治療 可對(duì)癥使用退熱止痛、鎮(zhèn)靜、止咳及保肝等措施。阿司匹林常用于頭痛、咽痛及控制發(fā)熱。對(duì)嚴(yán)重病例如持續(xù)高熱、伴有咽喉部梗阻或脾臟腫痛癥狀者宜短期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，約3—7天，可減輕癥狀。并發(fā)心肌炎、嚴(yán)重肝炎、溶血性貧血或因血小板減少性紫癜并有出血時(shí)，激素應(yīng)用可延至2周。劑量為1mg／kg／d，每日最大劑量不超過(guò)60mg，第二周逐漸減量而停用。但對(duì)一般病例，激素并非必要。由于成人血液內(nèi)大多含有對(duì)該病的特異抗體，有人曾建議對(duì)重癥患兒可試輸成人新鮮血漿。

4. 丙球治療：IM是一種EB病毒感染引起的免疫異常性傳染病, IVIG治療IM不僅使臨床表現(xiàn)恢復(fù)快,且病程明顯縮短,療效顯著,是治療IM一種安全有效的方法。0.2~0.4g/(kg、d)靜脈輸注療程3~5d。

【并發(fā)癥及處理】

本病并發(fā)癥多樣，對(duì)預(yù)后影響很大。

1．血液系統(tǒng) 可有Coomb’s試驗(yàn)陽(yáng)性的自身免疫性溶血性貧血，出現(xiàn)于病程的1—2周，且大多可在一個(gè)月內(nèi)停止發(fā)展。另可發(fā)生粒細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多、全血細(xì)胞減少或免疫性血小板減少性紫癜，甚可引起DIC，噬血細(xì)胞綜合癥等。

2．神經(jīng)系統(tǒng) 0．37％-7.3％患兒可出現(xiàn)此類合并癥，癥狀差異很大，包括腦炎、無(wú)菌性腦膜炎、格林-巴利綜合征、視神經(jīng)炎以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等，其中尤以橫貫性脊髓病為最嚴(yán)重，可突然出現(xiàn)雙下肢癱瘓及尿潴留。雖神經(jīng)系病變多能恢復(fù)，但也可發(fā)生后遺癥或死亡。

3．消化系統(tǒng) 肝功不正常者一般不嚴(yán)重，主要是肝酶的改變。可有黃疸，乃由于溶血或肝炎所致。曾報(bào)告有肝壞死，也可有食道靜脈曲張。

4．呼吸系統(tǒng) 偶可因扁桃體明顯腫大及咽部淋巴組織增生引起呼吸和吞咽困難，嚴(yán)重者需氣管切開(kāi)解除氣道梗阻。此外也可并發(fā)胸膜炎或胸腔積液、肺炎等。

5．心臟 不常見(jiàn)，約1％—6％，心電圖可見(jiàn)非特異性T波改變或輕度傳導(dǎo)不正常。心肌炎和心包炎則少見(jiàn)。

6．眼部 可并發(fā)結(jié)合膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、復(fù)視、偏盲、斜視、眼瞼下垂等。

7．泌尿系統(tǒng) 血尿、蛋白尿、腎炎、腎病綜合征以及溶血性尿毒綜合征等。

8．其它 腮腺炎、睪丸炎、中耳炎等。

【預(yù)后】

本病為自限性疾病，如無(wú)并發(fā)癥預(yù)后大多良好，病程約1-2周，但亦可反復(fù)。少數(shù)患者恢復(fù)緩慢，如低熱、淋巴結(jié)腫、乏力等，可達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月之久。在IM之后，偶可有一段時(shí)間的持續(xù)性疲勞。部分患者轉(zhuǎn)為慢性活動(dòng)性EB病毒感染則預(yù)后較差。

本病病死率僅1％—2％，因并發(fā)中樞或周圍神經(jīng)麻痹引起呼吸衰竭所致；其它少數(shù)死于并發(fā)脾破裂、腦膜炎、心肌炎、肝炎和播散性淋巴增生性疾病。

本病發(fā)生在先天性免疫缺陷病患者則可迅速死亡。近年國(guó)外對(duì)家族性奉病感染屢有報(bào)道，稱性連淋巴增生綜合征(x-linked lymphoproliferative syndrome，XLP)，其三大特點(diǎn)為：①致死性或嚴(yán)重的傳染性單核細(xì)胞增多癥；②后天獲得性低球蛋白血癥；③惡性淋巴瘤。XLP患者EBV 原發(fā)感染后的死因是：大量細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)肝臟引起的肝壞死、再生障礙性貧血、骨髓衰竭以及多重細(xì)菌感染或霉菌感染。噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH) 是其特征性表現(xiàn)。值得提出的是,雖然XLP可引起暴發(fā)性IM,但并非所有暴發(fā)性IM均屬于XLP,因該病尚可見(jiàn)于女性患者。XLP 預(yù)后很差,平均發(fā)病年齡是2.5 歲,70 %以上在10 歲以前死亡。骨髓移植的成功率在50 % ,但長(zhǎng)期存活率尚無(wú)詳細(xì)報(bào)道。因此,早期診斷尤其對(duì)基因缺陷家族的診斷對(duì)于XLP 引起死亡的預(yù)防有著極其重要的意義。

【預(yù)防】

本病分布廣泛、多散發(fā)，亦可呈小流行，經(jīng)密切接觸病人口腔唾液而傳染。飛沫傳播并不重要，輸血及糞便亦為傳染源之一。多見(jiàn)年長(zhǎng)兒及少年，6歲以下可呈不顯性感染。衛(wèi)生狀況較差的地區(qū)幼兒期感染較多見(jiàn)；反之，條件較佳地區(qū)則青少年期才多見(jiàn)。成年期血清抗體大多已陽(yáng)性。EB病毒不僅可在患兒的唾液中發(fā)現(xiàn)，且20％的恢復(fù)期病兒及50％因抗體陽(yáng)性而接受免疫治療者的唾液中亦可能出現(xiàn)此病毒。本病自潛伏期至病后6個(gè)月或更久均可傳播病原體；甚至只經(jīng)血清學(xué)證實(shí)的恢復(fù)期病人中，仍有15％可間斷排出病毒。因傳染大多由直接接觸，故不必過(guò)多顧慮學(xué)校內(nèi)飛沫傳染，但家庭中的傳染則較可能。本病井無(wú)實(shí)際可行的預(yù)防方法。