一分鐘讀懂新冠治療藥物阿茲夫定

近期，隨著疫情高峰的到來，全國的重癥患者也逐漸增多。疫情防控目標(biāo)已轉(zhuǎn)向“保健康、防重癥”。多名專家向《中國新聞周刊》表示，接種疫苗、感染早期及早介入抗病毒藥物治療、做好血氧檢測等是防止感染后出現(xiàn)重癥和死亡的有效手段。而早期使用抗病毒藥物，盡快抑制病毒復(fù)制，將顯著減少細(xì)胞和組織損傷，是治療的關(guān)鍵，對縮短病程有積極的意義。北京地壇醫(yī)院感染臨床和研究中心主任張福杰教授等多位專家也提到，阿茲夫定可顯著縮短輕、中度新冠感染者核酸轉(zhuǎn)陰時間，有效減輕癥狀。一則＃北京社區(qū)醫(yī)院可開阿茲夫定＃的微博話題更是讓阿茲夫定火爆出圈。一時間，阿茲夫定頻頻登上媒體熱搜，躋身網(wǎng)紅藥物。

阿茲夫定是什么？

阿茲夫定是新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白 Vif（Viral infectivity factor）雙靶點抑制劑，是我國擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)并擁有全球?qū)＠目共《?.1類創(chuàng)新藥物^[1-5]。

2021 年 7 月 20 日獲批用于治療高病毒載量的成年HIV-1感染者。2022 年 7 月 25 日，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥，用于治療普通型 COVID-19 成年患者^[6]，標(biāo)志著阿茲夫定成為我國首個自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠目诜》肿有鹿诜窝字委熕幬铩?/span>

2022 年 8 月 9 日和2023年1月5日，阿茲夫定被納入國家《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》^[7]及《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，并進入醫(yī)保結(jié)算。

為什么要用阿茲夫定？

隨著新冠感染人數(shù)的攀高，市面上對新冠特效藥的需求愈求旺盛。而目前國內(nèi)附條件獲批上市的新冠特效藥主要有三種：一種是美國輝瑞公司研發(fā)的Paxlovid奈瑪特韋/利托那韋片，一種是國產(chǎn)的新冠小分子藥，即阿茲夫定片，還有一種是剛獲批的默沙東公司新冠病毒治療藥物莫諾拉韋膠囊。

Paxlovid不僅定價貴，每盒2980元，而且經(jīng)常貨源不足，多家醫(yī)院表示Paxlovid的庫存緊張，其在黑市的價格據(jù)稱已經(jīng)被炒至上萬。Paxlovid可謂“一藥難求”。而莫諾拉韋膠囊于12月29日才獲批，還沒有在市面上流通。

相比之下，阿茲夫定的價位更低，掛網(wǎng)價為270元/瓶，且能夠在線上開處方并購買獲得，引起了很多人的關(guān)注。而在臨床表現(xiàn)上，阿茲夫定的國際多中心Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明其抗新冠病毒療效和安全性。臨床試驗結(jié)果也表明阿茲夫定具有抑制新冠病毒復(fù)制的作用，加快清除新冠病毒，減輕癥狀、縮短病程的顯著療效, 用藥劑量低更為安全。

阿茲夫定的作用機制

作為一種廣譜RNA病毒抑制劑，阿茲夫定能在新冠病毒RNA合成過程中嵌入病毒RNA，從而抑制新冠病毒復(fù)制，達到治療新冠病毒肺炎（COVID-19）的作用^[8]。

阿茲夫定服用后顯示出明顯的胸腺（淋巴）歸巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺（淋巴）和外周血單個核細(xì)胞，使得其在清除外周血中病毒的同時，能夠激活免疫系統(tǒng)，并通過在胸腺（淋巴）緩慢釋放活性*謝物不斷清除病毒，保護了免疫系統(tǒng)，達到“標(biāo)本兼治”的效果。另外，動物體內(nèi)實驗證實阿茲夫定對肺部具有較好的保護作用。阿茲夫定獨特的抗病毒機制，使其靶細(xì)胞內(nèi)半衰期超過 120 小時，可作為長效口服抗病毒藥物應(yīng)用于臨床^[9,10]。

阿茲夫定的隨機對照臨床試驗研究

阿茲夫定在中國、巴西和俄羅斯開展了治療新冠肺炎的全球多中心隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，評估阿茲夫定較安慰劑在輕型、普通型以及中度至重度新冠肺炎患者人群中的有效性和安全性。研究顯示，與對照組相比，阿茲夫定顯著降低了患者病毒載量，顯著縮短了患者臨床癥狀改善時間，且總體安全性和耐受性良好。

阿茲夫定治療新冠肺炎的臨床試驗數(shù)據(jù)

阿茲夫定對新冠病毒療效的研究

研究證明，阿茲夫定在縮短患者核酸轉(zhuǎn)陰的平均時間、出院的時間、藥物治療的持續(xù)時間和加快患者康復(fù)方面均具有顯著的治療效果。

研究顯示，患者初次暴露后，在呼吸道中，在癥狀發(fā)作時或發(fā)病的第一周可觀察到SARS-CoV-2 載量峰值，隨后下降，這表明在癥狀發(fā)作前或前 5 天內(nèi)具有最高的傳染潛力，因此抗病毒藥物應(yīng)當(dāng)用于感染早期，即在病毒進入人體后復(fù)制釋放的高峰早期干預(yù)，以阻斷病毒復(fù)制和疾病進展。

病毒早期高復(fù)制是急性感染特征，初始高病毒載量與死亡風(fēng)險增加相關(guān)，針對阿茲夫定已有研究結(jié)果顯示，基線病毒載量越高，其抑制病毒作用越強。阿茲夫定在治療后第 5 天病毒載量下降顯著高于對照組。另有數(shù)據(jù)顯示，阿茲夫定治療后第 7 天臨床狀態(tài)評分改善顯著高于對照組。

數(shù)據(jù)顯示，首次確診無癥狀和輕癥的新冠病毒感染人群，首次陽性 48 小時內(nèi)使用阿茲夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至間隔 24 小時的兩次核酸轉(zhuǎn)陰）較不使用者，可縮短用藥后轉(zhuǎn)陰時間 2 天。

另一組研究顯示，首次確診無癥狀和輕癥新冠病毒感染人群，48 小時內(nèi)使用阿茲夫定較不使用者，可縮短 1.5 天住院時間。

針對特殊人群，在確診無癥狀和輕癥新冠病毒感染 60 歲以上的老年人群，使用阿茲夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至間隔 24 小時的兩次核酸轉(zhuǎn)陰）較不使用者，可縮短用藥后的轉(zhuǎn)陰時間（5 天 vs 7 天）。在 13 例重癥監(jiān)護室的患者中，阿茲夫定組與其他用藥組相比，可降低在 ICU 的時間（9 天 vs 14 天）。

阿茲夫定怎么用？

阿茲夫定主要劑型為片劑，規(guī)格為 1 mg 和 3 mg 兩種。其中1mg規(guī)格用于治療成人普通型COVID-19患者。用法為空腹整片吞服，每次 5 mg，每日 1 次，療程至多不超過 14 天。建議在病程相對早、核酸陽性的患者中使用。

如果漏服藥物時間較短，可盡快補服，但如果快到下一次服藥時間（超過兩次正常用藥間隔時間的一半），可跳過此次漏服的劑量，直接于下一次服藥時間服藥，不可一次服用兩倍劑量。

阿茲夫定在特殊人群的使用

肝功能不全患者用藥：尚未在肝功能損傷患者中對阿茲夫定進行研究。臨床研究時排除了肝功能檢查異常（ALT 和/或 AST 超過正常值上限 3 倍，或總膽紅素超過正常值上限 2 倍）的患者，建議輕度肝損傷的患者無需調(diào)整劑量，中重度肝功能損傷患者慎用阿茲夫定治療,若需使用建議在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并監(jiān)測患者肝功能。

腎功能不全患者用藥：尚未在腎功能損傷患者或血液透析的患者中進行阿茲夫定研究。臨床研究排除了腎功能不全（腎小球濾過率＜70 mL/min，或肌酐超過正常值上限）的患者，建議腎小球濾過率≥70 mL/min的患者無需調(diào)整劑量，腎小球濾過率＜70 mL/min，或肌酐超過正常值上限的患者慎用阿茲夫定治療，若需使用建議在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并監(jiān)測患者腎功能。

孕婦/哺乳期用藥：尚無孕婦及哺乳期用藥的研究。不建議在妊娠期和哺乳期使用。

兒童用藥：尚未在兒童患者中對阿茲夫定進行研究，兒童不建議使用。

老年患者用藥：年齡大于65歲無基礎(chǔ)疾病的患者無需調(diào)整劑量，合并基礎(chǔ)疾病的患者需要關(guān)注藥物間相互作用（DDI）。

阿茲夫定的禁忌癥

對阿茲夫定或制劑中其他任何成分過敏者禁用。

阿茲夫定的藥物間相互作用

據(jù)健康受試者研究顯示，阿茲夫定聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（TDF）或依非韋倫片（EFV）時，均會提高阿茲夫定體內(nèi)暴露程度，但不影響臨床療效。與 TDF 聯(lián)用時，對 TDF 無顯著影響，無需調(diào)整 TDF 用量。與 EFV 聯(lián)用時，因臨床試驗樣本量較少，無法判斷對 EFV 的藥*動力學(xué)影響。

阿茲夫定為 P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效 P-gp 誘導(dǎo)劑^[11-12]，基于此，推測合用 P-gp 底物（地高辛、達比加群酯、秋水仙堿）及 P-gp 抑制劑（如環(huán)孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑類抗真菌藥，利托那韋、決奈達隆、胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁）、P-gp 誘導(dǎo)劑（如利福平、圣約翰草提取物）時需慎重。若確需聯(lián)合使用，必要時進行血藥濃度監(jiān)測。

阿茲夫定的常見不良反應(yīng)

阿茲夫定治療 COVID-19 的Ⅲ期臨床研究中，每日口服一次阿茲夫定（5 mg /次），最多持續(xù) 14 天，與對照組不良反應(yīng)相似，無統(tǒng)計學(xué)差異，多為 1-2 級，常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥1/100 到＜1/10）包括:ALT、AST、PLT、GGT 輕度升高，腹瀉。不良事件包括呼吸衰竭，阿茲夫定三期研究納入的以中度感染患者為主，在delta流行時期，由于病毒株致病力較強，患者中度感染后疾病進展可出現(xiàn)呼吸衰竭，阿茲夫定組和對照組沒有顯著性差異（1.27% vs.1.27%），阿茲夫定本身不會增加呼吸衰竭風(fēng)險。

阿茲夫定不良反應(yīng)的應(yīng)對措施

阿茲夫定在HIV感染者中1mg~5mg單次給藥是安全耐受的，出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕度，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、惡心、腹瀉等，且均為目前已上市同類抗HIV藥物已報道的不良反應(yīng)，經(jīng)過藥物對癥治療或不經(jīng)治療均能恢復(fù)正常。

阿茲夫定耐受性良好，對輕度、中度感染人群肝腎功能無顯著影響，不良事件均較快恢復(fù)正常并維持至治療結(jié)束^[13]；對于出現(xiàn)腹瀉的患者需要甄別是藥物引起的還是病毒本身引起的，可以服用對癥治療的藥物；對于出現(xiàn)呼吸衰竭的患者可以按照相關(guān)治療原則進行治療,出現(xiàn)胸悶缺氧表現(xiàn)的話，需要前往醫(yī)院再進行觀察。

總的來說，阿茲夫定作為一種口服廣譜 RNA 病毒抑制劑，可以有效抑制新冠病毒復(fù)制，達到治療新冠肺炎（COVID-19）的效果。其起效快，用藥劑量低，對減輕癥狀、縮短病程有顯著療效，且總體安全性和耐受性良好，在治療新冠肺炎中具有良好的臨床應(yīng)用前景和可及性。

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[13] Paula Cabral et al. 2022, PREPRINT (Version 1) available at Research Square.