口服抗凝劑預防非瓣膜性房顫患者腦卒中

AHA/ASA保健工作人員的科學聲明

美國神經學會證實了這篇聲明作為神經科醫(yī)師教育工具的價值

Stroke. 2012-08-02在線發(fā)表

心房顫動（AF）成人患者中的卒中率變化很大，因合并癥和患者過去腦血管事件史而異，范圍在每年1%至20%（平均每年4.5%）不等¹。

卒中危險分層是很重要的，因為用于降低AF相關卒中的抗栓藥物的主要危險是出血。如華法林，這涉及到每年1%-12%出血危險與缺血性事件風險的平衡，故其使用一般保留給存在最大血栓栓塞風險的個體^1-3。幾種新抗栓藥的問世提供了華法林的替*選擇，且作為AF患者的起始治療可降低血栓栓塞風險的域值。

在這次AHA/ASA“卒中一級預防指南”⁴和在卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者的卒中預防⁵更新時，我們復習了檢驗凝血酶抑制劑（達比加群）和2個Xa因子抑制劑（利伐沙班和阿派沙班），預防AF患者卒中的安全性和有效性的最新試驗，所以我們修訂了管理推薦^4，5。這些推薦遵循了AHA和ACC治療效果的確定性水平分類和證據分級的方法（表1略）。

AHA/ASA關于VKA/抗栓治療AF患者當前指南的總結

危險分層

在AF患者中，根據年齡和相關血管合并癥的不同，卒中絕對風險相差20倍。已經開發(fā)和驗證了幾種卒中危險分層方案^6-8。然而，這些方案可能產生不同的結果⁹。AHA當前指南使用CHADS₂分層方案7（CHADS₂是是充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病和既往卒中或TIA的詞頭縮略語）。CHADS2積分衍生于非瓣膜性AF患者卒中危險的獨立預測指標⁷。這個積分系統對充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲和糖尿病每項設1分，對既往卒中或TIA設2分⁷。該積分系統在1項大型隊列研究和多項臨床試驗中得到了驗證^6，10。例如，在1項隊列研究中¹⁰，CHADS2積分為0的參與者，每100人-年血栓栓塞率為0.49 (95% CI, 0.30 – 0.78)；而積分=1時為1.52 (95% CI, 1.19 –10.94)；積分=2時為2.50 (95% CI, 1.98 –3.15)；積分=3時為5.27 (95% CI, 4.15– 6.70)；積分=4時為6.02 (95% CI,3.90 –9.29) ；積分為5或6的參與者為6.88 (95% CI,3.42–13.84)。 用于二級預防的CHADS₂方案的局限性涉及到有既往卒中或TIA史和沒有其它危險因素的患者²。這些患者以CHADS2衡量得2分（血栓栓塞的點估計為每100人-年2.50），但在CHADS2積分的驗證研究中，有既往卒中或TIA史的患者每100人-年平均卒中7.40¹⁰到10.8⁶ 。CHADS2-VAS指數通過附加變量進一步細化了CHADS2的計算¹¹。個體中出血風險也可能不同。出血風險工具如HAS-BLED（高血壓、異常的肝腎功能、卒中、出血史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、老年、濫用藥物或酗酒），RIETE和ATRIA（抗凝和AF的危險因素）積分得到開發(fā)以評估出血風險，但其預測準確性較低^3，12-14。

治療推薦

多項臨床試驗的資料表明，對AF患者的卒中預防VKA優(yōu)于抗血小板治療。5項一級預防試驗的累計資料顯示出華法林貫穿各項研究的一致獲益（總的相對危險降低（RRR）68%；95%CI，50%–79%)，反映出每年卒中率的絕對降低，從對照組的4.5%降到華法林組的1.4%¹。這種絕對風險降低轉換成每年治療1000例患者可防止31例缺血性卒中。

對CHADS2積分=2的AF患者推薦抗凝治療，但對低危（CHADS2積分=1的患者，抗凝劑的選擇有更多的靈活性⁴。對極低危（CHADS2積分=0）的患者，推薦用ASA或不治療。

總之，華法林是相對安全的（每年大出血率為1.3%，而安慰劑或ASA的的大出血率為1%）。來自1項大型病例-對照研究¹⁵和2項隨機對照研究^16，17的結果提示，在INR低于2.0時，口服抗凝的效果降低。對AF患者口服抗凝預防卒中的最佳強度似乎為INR2.0-3.0。更強的INR與出血風險增高，正如抗凝劑和抗血小板藥聯合治療一樣¹⁸。同樣， INR治療范圍的時間（TTR）縮短可降低華法林的安全性和有效性¹⁹。沒有資料顯示對有缺血性卒中或TIA的AF患者進行治療性抗凝時，增加抗凝強度或加一種抗血小板藥，對將來的缺血性腦血管事件可提供另外的保護。

支持ASA效果的證據顯然弱于華法林。來自3項試驗的累計分析報告，與安慰劑相比，RRR為21%(95% CI, 0%–38%)²⁰。1項全國性療效研究發(fā)現用阿司匹林（ASA）沒有益處而用華法林總的危險降低²¹。目前，在對ASA過敏的AF患者，關于替*選擇的抗血小板藥或聯合預防卒中效果的資料很少²²。

AF氯吡格雷試驗用厄貝沙坦預防血管事件試驗（ACTIVE W）發(fā)現，在至少有1項卒中危險因素的AF患者，VKA優(yōu)于氯吡格雷與ASA聯合治療²³；然而，TTR<58%顯示VKA沒有優(yōu)于聯合抗血小板治療的益處¹⁹。該研究中另一支（ACTIVE A）對被認為是“不適合用VKA治療”的AF患者，比較了單用ASA與氯吡格雷加ASA²⁴。雖然氯吡格雷加ASA聯合治療，卒中率比單用ASA有小幅降低，但聯合治療組大出血的發(fā)生率較高，結果沒有凈獲益^23，24。

AHA/ASA關于VKA/抗栓治療預防首次卒中的現行推薦

下面是AHA/ASA關于VKA/抗栓治療預防首次卒中的現行推薦⁴：

1． 對所有被認為存在卒中高危和很多被認為處于中危的非瓣膜性AF患者，如能安全接受，推薦用劑量調整的華法林（目標INR2.0 –3.0）治療（I，A）。

2． 對低危和某些中危AF患者，是否抗凝治療要根據患者選擇、估計的出血風險和能達到的高質量抗凝監(jiān)測，推薦用ASA抗血小板治療（I，A）。

3． 對認為不適合抗凝的高危AF患者，用氯吡格雷和ASA雙聯抗血小板治療預防卒中，可比單用ASA提供更多的保護，可能是合理的，但大出血風險增高（IIb， B）。

對于有卒中或TIA史的患者，AHA/ASA關于VKA/抗栓治療預防卒中的現行推薦

下面是對有卒中或TIA史的患者，AHA/ASA關于VKA/抗栓治療預防卒中的現行推薦⁵：

1． 對于有陣發(fā)性或永久性房顫、有缺血性卒中或TIA的患者，推薦用VKA抗凝（目標INR2.5；范圍2.0-3.0）（I，A）。

2． 對于不能口服抗凝劑的患者，推薦單用ASA（I，A）。氯吡格雷加ASA聯合治療可帶來類似華法林治療的出血風險，因此，對有華法林出血禁忌癥的患者不推薦（IIIB）。

對AF患者預防卒中新的替*抗栓藥物

達比加群

藥物學

達比加群酯是一種由血清酯酶迅速轉換成達比加群的口服前體藥，它是IIa因子（凝血酶）的一種直接競爭性抑制劑。其絕對生物利用度為6.5%，血清半衰期為12-17小時²⁵。因為其可預測的藥*動力學，達比加群能以固定劑量服用并不需要抗凝監(jiān)測。達比加群藥*動力學受腎功能影響，因為其80%經腎排泄。與華法林相比，達比加群不經細胞色素P450（CYP3A4）系統*謝²⁵；然而，P-糖蛋白抑制劑如決奈達隆、酮康唑、胺碘酮、維拉帕米和奎尼丁能升高達比加群濃度，而利福平能降低其作用。

臨床試驗總結

長期抗凝治療隨機評價（RE-LY），對至少有1項另外的危險因素（既往卒中或TIA、左室EF<40%、NYHAⅡ級或以上、年齡≥75歲、或年齡65-74歲加糖尿病、高血壓、或冠心病）的患者，比較了開放標簽的華法林與雙盲、2個固定劑量(110 或150 mg Bid)的達比加群。排除了最近14天內卒中或6個月內有嚴重卒中、出血風險增高、肌酐清除率<30 mL/min、或有活動性肝病的患者²⁶。雖然達比加群的劑量是隱蔽的，但隨機到達比加群的患者沒有進行假裝的INR檢測。華法林的目標INR為2.0-3.0。

一級預后終點為卒中或全身性栓塞；二級預后終點包括卒中、全身性栓塞和死亡，但還預先確定了幾項預后指標包括心肌梗死。主要的安全性終點是大出血，關于一級預后終點這項試驗是把握證實不劣于華法林。臨床凈獲益被定義為卒中、全身性栓塞、肺栓塞、心梗、死亡或大出血等復合終點降低。

總共納入來自44個國家的18 113例患者，平均隨訪為2年，僅有20例失訪?；颊邽槔夏辏?1.6±8.7歲，36%為女性）并有中到高度卒中風險（CHADS2為2.1±1.1；20%既往有卒中，32%有心衰、23%有糖尿?。ｋS機前半數患者正在用華法林。

關于卒中或全身性栓塞的一級終點，達比加群110 mg Bid(每年1.53%)和150 mg Bid(每年1.11%)均不劣于華法林(每年1.69%)；達比加群150 mg Bid還優(yōu)于華法林(RR, 0.66; 95% CI, 0.53– 0.82)。與華法林相比，用達比加群兩種劑量出血性風險降低，110 mg Bid (RR, 0.31; 95% CI, 0.17– 0.56)而150 mg Bid (RR, 0.26; 95% CI, 0.14 – 0.49)。

關于臨床凈獲益終點，達比加群150 mg Bid (每年6.91%)臨界優(yōu)于華法林(每年7.09%； RR, 0.91; 95% CI, 0.82–1.00)，但110 mg Bid(每年7.09%; RR, 0.98; 95% CI, 0.89 –1.08)沒有優(yōu)勢。全因死亡率，與華法林（(每年4.13%; RR, 0.88; 95% CI, 0.80 –1.03) 相比，達比加群150 mg Bid (每年3.64%)有降低趨勢，但達比加群110 mg Bid (每年3.75%; RR,0.91; 95% CI, 0.80 –1.03)則沒有降低趨勢。在RE-LY的主要報告中沒有包括種族或人種亞組分析²⁶。

在RE-LY試驗中，大出血發(fā)生率與華法林組(每年3.36%)相比，在達比加群110 mg Bid 組(每年2.71%; RR, 0.80; 95% CI, 0.69 –0.93)是低的，但150 mg Bid 組(3.11% per year; RR, 0.93; 95% CI, 0.81–1.07)則相似²⁶。胃腸道出血發(fā)生率，達比加群150 mg Bid組 (每年1.51%)高于華法林組(每年1.02%) 或達比加群110 mg Bid組 (每年1.12%; P<0.05)。致命性和顱內出血發(fā)生率，華法林組（每年1.80% 和 0.74%)分別高于達比加群110 mg Bid組 (1.22% 和0.23%) 或達比加群150 mg Bid組 (1.45% and 0.30%)。在年齡≥75歲的患者中，顱內出血風險達比加群低于華法林，但用150mg 的劑量顱外出血風險增高²⁷。

心梗發(fā)生率達比加群150 mg Bid組 (每年0.74%)高于華法林(每年0.53%; RR, 1.38; 95% CI, 1.00 –1.91)²⁶。在調整了研究站點關閉期間無癥狀心梗后，識別了28次另外的事件，治療組間心梗發(fā)生率的差異不再明顯²⁸。包括這些事件的事后分析發(fā)現，用達比加群110 mg Bid組每年心梗發(fā)生率為0.82%，用達比加群150 mg Bid組每年心梗發(fā)生率為0.81%，而用華法林組則為0.64%，風險比（HR）分別為1.29; 95% CI, 0.96 –1.75; P=0.09;和HR, 1.27; 95% CI, 0.94 –1.71; P=0.12）²⁹。臨床凈獲益支持用達比加群治療。心?；颊逜SA和氯吡格雷的基線使用率較高。與同時抗血小板治療的相互反應和心梗的危險沒有評價。一篇包括30 514例受試者的非劣效研究匯總分析發(fā)現，達比加群與心梗或急性冠脈綜合征增高相關（比數比1.33; 95% CI,1.03–1.71; P<0.01)，當修正了所包含的RE-LY資料后，結果相似³⁰。在RE-LY試驗中，達比加群的停藥率高于華法林（1年時達比加群為16%，華法林為10%）且與消化不良的發(fā)生率一致（12%對6%）²⁶。

在所有3個治療組中，基線CHADS2積分較高與卒中和全身性栓塞風險增高相關³¹。與華法林組相比，用達比加群150 mg Bid組在CHADS2各積分級別風險降低都是一致的。同樣，在CHADS2積分各級別出血風險均增高，雖然兩種劑量的達比加群顱內出血的發(fā)生率均低于華法林。

關于既往卒中或TIA的患者，來自RE-LY的資料有限。在隨機前有卒中或TIA的3623例受試者的亞組分析顯示，總的事件率高于沒有卒中或TIA的患者（每年2.38% 對1.22%），但卒中或全身性栓塞率，用華法林組(每年2.78%)、達比加群150 mg Bid組 (每年2.07%)和110 mg Bid組 (每年2.32%)則相似³²。對一級預后終點兩種劑量的達比加群均優(yōu)于華法林(RR分別為 0.34 和 0.65; P值無統計意義)。在服用達比加群110 mg Bid的患者，與華法林組相比，大出血發(fā)生率降低，而服用150 mg Bid的患者與華法林組相似。既往有卒中或TIA史患者的結果，除了達比加群150 mg組一級終點非劣于而不是優(yōu)于華法林外，與總的RE-LY結果一致。

達到INR治療范圍的時間（TTR）是一項強有力的華法林有效性和安全性的預測指標^33，34。RE-LY試驗簡易水平的二次分析，用入組臨床中心平均的TTR四分位分層，比較了達比加群與華法林的效果³⁵。在華法林組平均TTR為64%，有顯著的患者水平和機構水平變異(44%–77%)。在華法林組，卒中或全身性栓塞率因臨床中心的TTR增高而降低。與華法林相比，在TTR的所有四分位，達比加群150 mg Bid組卒中風險降低，而達比加群110 mg Bid組出血風險較低。

在隨機前已經接受了長期VKA治療的8989例RE-LY受試者中，用達比加群150 mg Bid和110 mg Bid的一級預后效果是相似的(RR,分別為0.81和0.72, P =NS)²⁶。

關于這個亞組中的出血事件、耐受性或經隨機前TTR分層，尚無發(fā)表的資料。

RE-LY研究的一個重要局限性是相對于AF患者抗凝治療的時間范圍平均隨訪時間短（2年）。測定藥物的抗凝效果還受臨床實踐的挑戰(zhàn)³⁶。以激活的部分促凝血酶原激酶時間、內源性凝血酶潛在滯后時間、凝血酶時間和ecarin凝血時間，可檢出達比加群的作用。Ecarin 凝血時間與血漿濃度最好，然而，活化部分作用促凝血酶原激酶時間是一種替*，在接受了達比加群的患者一般是延長的。影響清除和血漿濃度的因素（腎功能、BMI、或分布容量）可能導致抗凝作用、安全性和效果的變化。已經提出使用激活的重組VIIa因子或提純的因子替*產品來逆轉達比加群³⁶；然而這兩種因子都比維生素K或新鮮冰凍血漿貴得多³⁷。為迅速逆轉抗凝作用，美國關于達比加群的套裝軟件插件，推薦緊急透析，這對不穩(wěn)定的患者可能是行不通的³⁸。這些逆轉策略的效果都沒有得到充分評價。

成本-效益分析（略）

上市后監(jiān)測（略）

AHA現行的推薦

AHA關于達比加群使用的現行推薦報告如下：

１.在有陣發(fā)性到永久性房顫、有卒中或全身性栓塞危險因素、而沒有人工瓣膜或血液動力學意義的瓣膜病變、嚴重腎功能衰竭(CrCl <15 mL/min)、或嚴重肝?。ɑ€凝血功能受損）的患者，達比加群作為華法林的一種替*對卒中和全身性栓塞的預防是有用的（I

B）。

利伐沙班

藥理學

利伐沙班是一種Xa因子直接抑制劑。它有約70%的生物利用度，血清半衰期5-9小時候。它有可預測的藥*動力學，能以固定劑量服用而不需抗凝監(jiān)測。利伐沙班經CYP3A4系統*謝，可能與CYP3A4抑制劑或誘導劑相互反應。它以原形經腎（約36%）和糞便（約7%）清除。

臨床試驗總結

利伐沙班與華法林治療非瓣膜性房顫（ROCKET AF）試驗是一項雙盲非劣效性試驗⁵²，將14 264例有中、高度卒中風險（既往有TIA、卒中或全身性栓塞史或有≥2項額外危險因素）的非瓣膜性AF患者，隨機分配到利伐沙班（20 mg/d)組或劑量調整的華法林(目標INR 2.0 –3.0)組。平均CHADS2積分為3.5，高于RE-LY試驗和ARISTOTLE（阿哌沙班降低AF患者的卒中和其它血栓栓塞事件）試驗的平均積分。約55%的受試者在入組前有卒中、TIA或全身性栓塞。稍多于1/3的受試者在研究期間的某些時候也服用ASA。平均隨訪為707天。

一級終點為缺血性卒中、出血性卒中和全身性栓塞的復合終點，在利伐沙班組年發(fā)生率為1.7%，而在華法林組為2.2%(HR, 0.79; 95% CI,0.66-0.96; 非劣效P<0.001)。在意向性治療分析中，一級終點年發(fā)生率，在利伐沙班組為2.1%，在華法林組為2.4%(HR, 1.03; 95% CI, 0.96 –1.11; P=0.44)。顱內出血率和致命性出血率，利伐沙班組均低于華法林組（分別為0.5%對 0.7%, P=0.02；0.2% 對0.5%, P=0.003)。

對一級終點，既往卒中、TIA或全身性栓塞存在與否之間有相互作用的趨勢，意向性治療分析(P=0.072)，明顯的安全性相互作用( P=0.039)。在沒有卒中、TIA或全身性栓塞史的受試者中，利伐沙班組2.57%的患者和華法林組3.61%的患者(HR, 0.71; 95% CI, 0.54 – 0.94) 發(fā)生了一級終點（有效性），提示利伐沙班對卒中或全身性栓塞一級預防有優(yōu)勢。一級安全性終點，在有卒中、TIA或全身性栓塞史的受試者中，利伐沙班組為1.67%,華法林組為2.86%（HR，0.59；95%CI，0.42-0.83)。在有卒中、TIA或全身性栓塞史的受試者中，一級有效性終點在利伐沙班組為4.8%，在華法林組為4.9%(HR,0.98;95%CI,0.8-1.2)，對卒中和全身性栓塞的二級預防兩者沒有差異。在既往有卒中、TIA或全身性栓塞史的受試者中，一級安全性終點發(fā)生率，服利伐沙班者為3.5%，服華法林者為3.9%（HR，0.91;95%CI, 0.72-1.14）。

雖然在這些試驗中“純粹華法林”沒有標準定義，ROCKET AF中38%的受試者在入組時沒有接觸VKA。VKA既往使用史與有效性和安全性之間沒有相互作用。在意向性治療分析時，曾用VKA、服利伐沙班的受試者一級終點率（3.79%）低于服華法林者（4.94%)(HR, 0.76; 95% CI, 0.59 – 0.98)。

J-ROCKET AF（日本口服直接Xa因子抑制劑Qd與VKA比較預防AF患者的卒中和栓塞試驗）是一項前瞻性、隨機、雙盲3期臨床研究，從全日本65個中心入組1280例AF患者⁵³。研究的主要目的是評價利伐沙班Qd（對中度腎功能受損的患者10 mg/d）與劑量調整的華法林（目標INR：<70歲者2.0-3.0；≥70歲者1.6-2.6）的安全性。設計這項研究在于評估利伐沙班治療所致出血不多于華法林⁵³。

J-ROCKET的一級安全性終點是利伐沙班和華法林兩組，首次發(fā)生主要或次要臨床相關出血事件的時間。在兩組中分別發(fā)生了11對22次出血事件（每100患者-年為1.26對2.61事件；HR,0.48; 95% CI, 0.23–1.00)⁵⁴。利伐沙班顯示一級有效性終點（首次發(fā)生卒中或非腦全身性栓塞的時間）不劣于華法林。

在J-ROCKET試驗中華法林抗凝管理的質量令人擔心，TTR低于其他華法林試驗的歷史域值⁵⁴。

在FDA監(jiān)控審查期間，提出了幾個關于ROCKET-AF試驗結果解釋的問題⁵⁵。這些問題包括不確定的恒定假設（即：在非劣效試驗中，“作為新試驗的管理，對照治療必須有相對于安慰劑同樣的獲益幅度，因為在參照試驗中必須用于估計其效果”）⁵⁵。華法林組受試者的平均TTR僅為55%（在其它最近的試驗中為62%-73%）。仍在治療分析截止在隨機治療停止后2天，在研究的藥物停用后2-7天，觀察到利伐沙班組卒中或全身性栓塞率更高。這就強調了由于出血外的原因暫時或永久停用利伐沙班后保證充分抗凝的重要性。最后，藥*動力學或藥效動力學資料不支持每天一次的劑量。盡管有這些擔心，利伐沙還是得到了FDA的批準。

利伐沙班的作用反映在凝血酶原時間和內源性凝血酶潛能。已有報道凝血酶原復合物濃度可逆轉利伐沙班的作用³⁷；然而，逆轉策略的臨床效果尚未得到充分評估。

成本-效益分析、上市后監(jiān)測和AHA現行推薦

成本-效益分析還沒有發(fā)表。在美國，利伐少班最近獲準用于AF患者的卒中預防。上市后監(jiān)測資料目前缺乏。AHA還沒有關于利伐沙班使用的現行推薦。

阿哌沙班

阿哌沙班是一種直接的競爭性 Xa因子抑制劑⁵⁶。它的生物利用度約為50%。阿哌沙班半衰期較短（8-15小時）。它有可預測的藥*動力學，以固定劑量使用，不需抗凝監(jiān)測。阿哌沙班經CYP3A4系統*謝，與CYP3A4抑制劑或誘導劑可能有相互反應。原型經腎清除約25%，原型經糞便清除約50%。

臨床試驗總結

阿哌沙班與ASA治療對VKA無效或不適合的AF患者預防卒中（AVERROIS）試驗，是一項隨機、雙盲的試驗，在5599例非瓣膜性AF、有1項及以上的卒中危險因素、主要根據醫(yī)師判斷或患者偏好不適合VKA治療的受試者，比較阿哌沙班與ASA的效果和安全性⁵⁶。阿哌沙班的劑量是5 mg Bid (94%)或2.5 mg Bid (6%)，對滿足如下2條及以上的患者用小劑量：年齡≥80歲、體重<60kg或血清肌酐≥1.5 mg/dL。ASA的劑量由研究者判定，分別為81mg(64%)、162 mg(27%)、243mg(2%)、或324mg(7%)。受試者平均年齡70歲，平均CHADS2積分為2分。14%的患者有既往卒中，7%報告在研究期間半數以上時間同時用ASA。在中期分析時，發(fā)現阿哌沙班對預防卒中或全身性栓塞優(yōu)于ASA（每年1.6%對每年3.7%; HR, 0.45; 95% CI, 0.32-0.62; NNT=45; RRR=57%）而大出血率（每年1.4%對每年1.2%; HR, 1.13; 95% CI,0.74-1.75)相似，便終止了研究。阿哌沙班對預防致殘或致死性卒中優(yōu)于ASA(每年1%對每年2.3%;HR, 0.43; 95% CI 0.28-0.65; NNT=67; RRR=57%)。當與不同劑量的ASA組(<162mg或≥162mg)比較時，阿哌沙班的益處依然存在。臨床凈獲益，卒中、全身性栓塞、MI、血管原因死亡或大出血的復合終點，都支持阿少班優(yōu)于ASA(每年5.3%對每年7.2%;HR, 0.74; 95% CI, 0.6-0.9; NNT=48; RRR=26%)。

AVERROES主要納入了沒有既往卒中或TIA的受試者(86%)。對卒中或全身性栓塞的一級預防(每年1.5%對每年3%; NNT=62; RRR=50%)，阿哌沙班優(yōu)于ASA，大出血率(每年1.1%對每年1%)相似⁵⁶。當用CHADS2積分分析時，在CHADS2積分為2分（每年2.1%對每年3.7%; NNT=56;RRR=43%)和≥3分(每年1.9%對每年6.3%;NNT=21;RRR=70%)的患者，阿哌沙班優(yōu)于ASA。

對沒有TIA既往史、CHADS2積分=0或1分者，阿哌沙班預防卒中或全身性栓塞的安全性和效果與ASA相等(每年0.9%對每年1.6%;NNT=143;RRR=44%)。盡管患者數量較大，但對這個亞組要比CHADS2積分更高的患者，可信限較寬，故用CHADS2VAS積分進一步描述危險，可能使將來的研究識別出能從阿哌沙班獲益的患者亞組。

在這個有既往卒中或TIA史的小亞組(14%)中，在卒中后最少10天啟動研究藥物。阿哌沙班對卒中或全身性栓塞的二級預防優(yōu)于ASA (每年2.5%對8.3%;NNT=16;RRR=70%)，大出血率相似(每年3.5%對每年2.7%)⁵⁶。

在AVERROES研究中，曾開處了VKA并停用的患者達40%，其中14%在篩選后30天內停用。在既往已經服用VKA的患者中，阿哌沙班降低卒中或全身性栓塞優(yōu)于ASA(每年1.4%對4.2%;NNT=36;RRR=67%)，而在從未用VKA的患者(每年1.8%對每年3.3%;NNT=67;RRR=45%)⁵⁶。

ARISTOTLE試驗是一項3期臨床隨機試驗，在有AF或房撲且存在至少一項額外卒中危險因素的患者，比較阿哌沙班與華法林對卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞的預防效果⁵⁸。入組時必須存在AF，或在最近12個月內至少間隔2周經兩次不同時間的ECG證實AF，才算合格。還需要存在如下至少1項卒中危險因素：年齡≥75歲；既往卒中、TIA或全身性栓塞；3個月內有癥狀性心衰或LVEF≤40%；糖尿病；需要藥物治療的高血壓。

研究干預以雙盲、雙虛擬形式給予。阿哌沙班組的受試者接受5mg Bid，如果受試者滿足如下標準，則用低劑量2.5mg Bid：年齡≥80歲、體重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL(133umol/L)。華法林組的受試者以盲法和程序方式，起初用2mg片，并調整劑量達到目標劑量2.0-3.0；平均62%的時間都達到了治療INR。此外，兩組中的受試者，如果臨床上有指征，都允許接受每天162mg的ASA。

18 201例隨機的患者平均隨訪1.8年，阿哌沙班治療的受試者1.27%發(fā)生卒中或全身性栓塞一級終點，而華法林治療組為1.60%（HR, 0.79; 95% CI,0.66-0.95)。在預定的分層試驗中，證實了阿哌沙班的非劣效( P<0.001)和優(yōu)勢( P<0.01) 。與缺血性和未定性卒中(降低8%）相比，更大比例的益處看來與出血性卒中率降低（降低49%）相關。另外死亡 (3.52%對3.94%; HR, 0.89; 95% CI, 0.80-0.99; P<0.047)和大出血(2.13%對3.09%; HR, 0.69; 95% CI,0.60-0.80; P<0.001)二級終點都有利于阿哌沙班。

在預定的治療亞組中，可見到一致的治療效果，包括基于在隨機時同時用ASA、在研究入組前使用華法林、AF類型（陣發(fā)性與永久性及既往卒中或TIA狀態(tài)）。亞組分析研究確實提示在沒有糖尿病(P=0.003)的受試者和有中、重度腎功能損害(P=0.03)的受試者中，阿哌沙班的出血率明顯降低。

成本-效益分析、上市后監(jiān)測、和AHA現行推薦

成本-效益分析尚未發(fā)表。在美國阿哌沙班尚未被批準用于AF患者的卒中預防。因此，沒有上市后監(jiān)測資料。當阿哌沙班被批準時，就可能有影響推薦的另外的資料可用。當前，AHA沒有關于阿哌沙班現行的推薦。

新的推薦

關于達比加群、利伐沙班和阿哌沙班的臨床應用，重要的是要認識幾個沒有解決的問題。達比加群、利伐沙班和阿哌沙班只與華法林對比，直接的相互比較，尚未見發(fā)表的資料。這些臨床試驗的隨訪時間是有限的。與長期、真實世界依從性相關的因素未明，特別是這些新藥被用于設計評估依從性的保健機構外部，如一個抗凝診所。因為其半衰期短，不依從和漏服藥物的患者，可能存在血栓栓塞的危險。治療決策應當考慮患者價值觀的差異，這也可能影響依從性。這些新藥的藥物活性目前在常規(guī)臨床實踐中不能評在，因而，治療不足或治療過量的個體具有潛存的風險。必須仔細處理從華法林的轉換，否則可能造成一個風險增高期。正在服這些藥物而其它方面適合溶栓的患者，是否能安全地用溶栓劑（即靜脈內用重組組織型纖溶酶原激活物）治療急性缺血卒中，尚未明確。在出血的情況下，沒有抗體來緊急逆轉達比加群、阿哌沙班或利伐沙班。在美國，當前阿哌沙班沒有被批準用于卒中預防。反映臨床效益（即這些新藥在真實世界使用時獲益與風險的權衡）的資料，達比加群僅僅開始出現，阿哌沙班和利伐沙班還無資料可用。

1． 華法林（Ⅰ，A）、達比加群（Ⅰ，B）、阿哌沙班（Ⅰ，B）和利伐沙班（Ⅱa，B）都可用于預防非瓣膜性AF患者初發(fā)和復發(fā)卒中。應根據危險因素、費用、耐受性、患者的選擇、潛在的藥物相互作用，及其他臨床特征（包括服用華法林的患者處于治療窗內的時間等），個體化地選擇抗栓藥物。

2． 對至少有1種額外危險因素且肌酐清除率（CrCl）>30 mL/min）的非瓣膜性AF患者達比加群150 mg Bid，預防初發(fā)和復發(fā)卒中是華法林的有效替*選擇（Ⅰ，B）。

3． 對至少有1種額外危險因素且CrCl低(15-30 mL/min)的AF患者，可考慮應用達比加群75mg Bid（Ⅱb，C）。

4． 不推薦在CrCl<15mL/min的患中使用達比加群（Ⅲ，C），因為沒有資料支持達比加群用于更嚴重腎衰的患者。

5． 在不適合VKA治療、至少有1種額外危險因素且非以下情況（年齡≥80歲、體重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，阿哌沙班5 mg Bid是ASA的有效替*選擇（Ⅰ，B）。

6． 在不適合VKA治療、至少有1種額外危險因素且有≥2種以下情況（年齡≥80歲、體重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，盡管安全性和療效尚未確定，阿哌沙班2.5 mg Bid是ASA的有效替*選擇（Ⅱb，C）。

7． 在適合使用VKA治療、至少有1種額外危險因素且非以下情況（年齡≥80歲、體重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，阿哌沙班5 mg Bid是一種相對安全和有效的華法林替*選擇（Ⅰ，B）。

8． 在適合使用VKA治療、至少有1種額外危險因素且有≥2種以下情況（年齡≥80歲、體重≤60kg、血清肌酐≥1.5 mg/dL）的非瓣膜性AF患者中，盡管安全性和療效尚未確定，阿哌沙班2.5 mg Bid可考慮為華法林的替*選擇（Ⅱb，C）。

9． 如CrCl<25mL/min，則不應使用阿哌沙班（Ⅲ，C）。

10． 在非瓣膜性AF伴中、高危卒中危險的患者（既往TIA、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2種危險因素）中，利伐沙班20 mg/d是華法林合理的替*選擇（Ⅱb，B）。

11． 在伴中、高危卒中危險（（既往TIA、卒中或全身性栓塞病史，或有≥2種危險因素）的腎損傷非瓣膜性AF患中，CrCl為15-50mL/min，盡管安全性和療效尚未確定，可考慮使用利伐沙班15 mg/d（Ⅱb，C）。

12． 利伐沙班不應用于CrCl<15mL/min的患者（Ⅲ，C）。

13． 達比加群、利伐沙班或阿哌沙班與抗血小板藥聯用的安全性和療效尚未確定（Ⅱb，C）。

References

1. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial

fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials

[published correction appears in Arch Intern Med . 1994;154:2254]. Arch

Intern Med. 1994;154:1449 –1457.

2. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors

of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review.

Neurology. 2007;69:546 –554.

3. Loewen P, Dahri K. Risk of bleeding with oral anticoagulants: an updated

systematic review and performance analysis of clinical prediction rules.

Ann Hematol. 2011;90:1191–1200.

4. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi

S, Creager MA, Culebras A, Eckel RH, Hart RG, Hinchey JA, Howard

VJ, Jauch EC, Levine SR, Meschia JF, Moore WS, Nixon JV, Pearson

TA. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for

healthcare professionals from the American Heart Association/American

Stroke Association [published correction appears in Stroke . 2011;42:e26].

Stroke . 2011;42:517–584.

5. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC,

Halperin JL, Johnston SC, Katzan I, Kernan WN, Mitchell PH, Ovbiagele

B, Palesch YY, Sacco RL, Schwamm LH, Wassertheil-Smoller S, Turan

TN, Wentworth D. Guidelines for the prevention of stroke in patients with

stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare profes-sionals from the American Heart Association/American Stroke Asso-ciation. Stroke . 2011;42:227–276.

6. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS,

Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation:

stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation. 2004;110:

2287–2292.

7. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford

MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:

results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA . 2001;

285:2864 –2870.

8. Hart RG, Halperin JL, Pearce LA, Anderson DC, Kronmal RA, McBride

R, Nasco E, Sherman DG, Talbert RL, Marler JR; Stroke Prevention in

Atrial Fibrillation Investigators. Lessons from the Stroke Prevention in

Atrial Fibrillation trials. Ann Intern Med. 2003;138:831– 838.

9. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk

stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial

fibrillation. Stroke. 2008;39:1901–1910.

10. Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM,

Jensvold NG, Selby JV, Singer DE. Anticoagulation therapy for stroke

prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate

into clinical practice? JAMA . 2003;290:2685–2692.

11. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical

risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial

fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart

Survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137:263–272.

12. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a

novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients

with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal

Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile

INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol .

2011;57:173–180.

13. Ru?′z-Gime′nez N, Sua′rez C, Gonza′lez R, Nieto JA, Todol?′ JA, Samperiz

AL, Monreal M; RIETE Investigators. Predictive variables for major

bleeding events in patients presenting with documented acute venous

thromboembolism: findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost.

2008;100:26 –31.

14. Fang MC, Go AS, Chang Y, Borowsky LH, Pomernacki NK, Udaltsova

N, Singer DE. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemor-rhage: the ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibril-lation) Study. J Am Coll Cardiol . 2011;58:395– 401.

15. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest

effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with non-rheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med . 1996;335:540 –546.

16. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary pre-vention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack

or minor stroke. Lancet. 1993;342:1255–1262.

17. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Adjusted-dose

warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for

high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial

Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet. 1996;348:633– 638.

18. Akins PT, Feldman HA, Zoble RG, Newman D, Spitzer SG, Diener HC,

Albers GW. Secondary stroke prevention with ximelagatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: pooled analysis of SPORTIF

III and V clinical trials. Stroke . 2007;38:874 – 880.

19. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi

MG, Healey JS, Yusuf S; ACTIVE W Investigators. Benefit of oral

anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the

quality of international normalized ratio control achieved by centers and

countries as measured by time in therapeutic range. Circulation. 2008;

118:2029 –2037.

20. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, Fang MC, Go AS, Halperin JL, Lip

GY, Manning WJ; American College of Chest Physicians. Anti-thrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Phy-sicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest.

2008;133:546S–592S.

21. Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML,

Rauns? J, Tolstrup JS, Hansen PR, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Risks

of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients

with atrial fibrillation: a net clinical benefit analysis using a “real world”

nationwide cohort study.Thromb Haemost. 2011;106:739 –749.

22. Dale J, Myhre E, Storstein O, Stormorken H, Efskind L. Prevention of

arterial thromboembolism with acetylsalicylic acid: a controlled clinical

study in patients with aortic ball valves. Am Heart J . 1977;94:101–111.

23. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S,

Yusuf S; on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin

versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation

Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events

(ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet . 2006;367:

1903–1912.

24. Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius

S, Yusuf S; ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin

in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med . 2009;360:2066 –2078.

25. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral

direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;

47:285–295.

26. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A,

Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier

D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD, Wallentin

L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus

warfarin in patients with atrial fibrillation [published correction appears

in N Engl J Med . 2010;363:1877]. N Engl J Med. 2009;361:1139 –1151.

27. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS,

Oldgren J, Yang S, Alings M, Kaatz S, Hohnloser SH, Diener H-C,

Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J, Yusuf S. Risk of bleeding

with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger

patients with atrial fibrillation: an analysis of the Randomized Evaluation

of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;

123:2363–2372.

28. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Ran-domized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investi-gators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med.

2010;363:1875–1876.

29. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P,

Eikelboom J, Brueckmann M, Yusuf S, Connolly SJ. Myocardial ische-mic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or

warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Antico-agulation Therapy) trial. Circulation. 2012;125:669 – 676.

30. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of

acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized con-trolled trials. Arch Intern Med.2012;172:397– 402.

31. Oldgren J, Alings M, Darius H, Diener H-C, Eikelboom J, Ezekowitz

MD, Kamensky G, Reilly PA, Yang S, Yusuf S, Wallentin L, Connolly

SJ; RE-LY Investigators. Risks for stroke, bleeding, and death in patients

with atrial fibrillation receiving dabigatran or warfarin in relation to the

CHADS2 score: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Ann Intern Med.

2011;155:660 – 667.

32. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang

S, Xavier D, Di Pasquale G, Yusuf S; RE-LY Study Group. Dabigatran

compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous

transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY

trial [published correction appears in Lancet Neurol . 2011;10:27]. Lancet

Neurol . 2010;9:1157–1163.

33. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, Singer

DE. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and

mortality in atrial fibrillation.N Engl J Med . 2003;349:1019 –1026.

34. Jones M, McEwan P, Morgan CL, Peters JR, Goodfellow J, Currie CJ.

Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial

fibrillation: a record linkage study in a large British population. Heart.

2005;91:472– 477.

35. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi

MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang

S, Connolly SJ; RE-LY Investigators. Efficacy and safety of dabigatran

compared with warfarin at different levels of international normalised

ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the

RE-LY trial.Lancet. 2010;376:975–983.

36. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld K-H, Wienen W, Feuring M,

Clemens A. Dabigatran etexilate: a novel, reversible, oral direct thrombin

inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of antico-agulant activity. Thromb Haemost. 2010;103:1116 –1127.

37. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Bu¨ller HR,

Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex

concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy

subjects. Circulation. 2011;124:1573–1579.

38. Cotton BA, McCarthy JJ, Holcomb JB. Acutely injured patients on

dabigatran. N Engl J Med . 2011;365:2039 –2040.

39. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hutton DW, Go AS,

Wang PJ, Turakhia MP. Cost-effectiveness of dabigatran compared with

warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med .

2011;154:1–11.

40. Pink J, Lane S, Pirmohamed M, Hughes DA. Dabigatran etexilate versus

warfarin in management of non-valvular atrial fibrillation in UK context:

quantitative benefit-harm and economic analyses. BMJ.2011;343:d6333.

41. Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran for stroke pro-phylaxis in atrial fibrillation. Circulation. 2011;123:2562–2570.

42. Sorensen S, Kansal A, Connolly S, Peng S, Linnehan J, Bradley-Kennedy

C, Plumb J. Cost-effectiveness of dabigatran etexilate for the prevention

of stroke and systemic embolism in atrial fibrillation: a Canadian payer

perspective. Thromb Haemost. 2011;105:908 –919.

43. Spackman E, Burch J, Faria R, Corbacho B, Fox D, Woolacott N.

Dabigatran Etexilate for the Prevention of Stroke and Systemic Embolism

in Atrial Fibrillation: Evidence Review Group Report. York, United

Kingdom: National Institute for Health and Clinical Excellence, Centre

for Health Economics; 2011.

44. Freeman JV, Turakhia MP. Dabigatran compared with warfarin for stroke

prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2011;154:570 –571.

45. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options: why the FDA

approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med .

2011;364:1788 –1790.

46. Summary Minutes of the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory

Committee (September 20, 2010). http://www.fda.gov/downloads/

Advisory%20Committees/CommitteesMeetingMaterials/%20Drugs/

CardiovascularandRenalDrugs%20AdvisoryCommittee/UCM236322.

pdf. Accessed November 15, 2011.

47. US Department of Health & Human Services, US Food and Drug Admin-istration. FDA Drug Safety Communication: safety review of post-market

reports of serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa (dab-igatran etexilate mesylate). http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/

ucm282724.htm#data. Accessed December 7, 2011.

48. European Medicines Agency updates on safety of Pradaxa [news release].

London, United Kingdom: European Medicines Agency; November 18,

2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_

release/2011/11/WC500117818.pdf. Accessed December 6, 2011.

49. Australian Government Department of Health and Ageing Therapeutic

Goods Administration. Dabigatran (Pradaxa): risk of bleeding relating to

use. http://www.tga.gov.au/safety/alerts-medicine-dabigatran-111005.

htm. Accessed December 7, 2011.

50. Australian Government Department of Health and Ageing Therapeutic

Goods Administration. Dabigatran (Pradaxa) & the risk of bleeding: new

recommendations for monitoring kidney function. http://www.tga.gov.au/

safety/alerts-medicine-dabigatran-111103.htm. Accessed December, 7

2011.

51. Wann LS, Curtis AB, January CT, Ellenbogen KA, Lowe JE, Estes NAM

3rd, Page RL, Ezekowitz MD, Slotwiner DJ, Jackman WM, Stevenson

WG, Tracy CM; on behalf of the 2006 ACC/AHA/ESC Guidelines for the

Management of Patients With Atrial Fibrillation Writing Committee.

2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients

with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the

American College of Cardiology Foundation/American Heart Association

Task Force on Practice Guidelines [published correction appears in Cir-culation. 2011;124:e173]. Circulation. 2011;123:104 –123.

52. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt

G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini

JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators.

Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl

J Med . 2011;365:883– 891.

53. Trial Results Center. Trials Register No. NCT00494871. http://www.trial

resultscenter.org/study12240-ROCKET-J.htm. Accessed December 5,

2011.

54. Beasley N, Dunnmon P, Rose M. FDA Draft Briefing Document for the

Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC).

Clinical Review: NDA 202439: Xarelto (rivaroxaban). http://www.fda.

gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/

CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/ucm270796.pdf.

Accessed December 5, 2011.

55. Fleming TR, Emerson SS. Evaluating rivaroxaban for nonvalvular atrial

fibrillation: regulatory considerations. N Engl J Med. 2011;365:1557–

1559.

56. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S,

Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P,

Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH,

Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zanetti F,

Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O’Donnell M, Lawrence

J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S; AVERROES Steering Committee and

Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med.

2011;364:806 – 817.

57. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J,

Selmer C, Ahlehoff O, Olsen AM, Gislason GH, Torp-Pedersen C.

Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and throm-boembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study.

BMJ . 2011;342:d124.

58. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna

M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R,

Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ,

Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan

P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A,

Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Inves-tigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med . 2011;365:981–992.

關鍵詞: AHA科學聲明， 心主顫動， 抗栓治療， 卒中預防， 治療

廣西醫(yī)科大學第五附院、柳州市人民醫(yī)院心內科

胡世紅教授節(jié)譯自：

http://stroke.ahajournals.org/ August 5, 2012