阿拉杰里綜合征（Alagille Syndrome, ALGS, OMIM 118450）又稱阿拉基綜合征，是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，是由Jagged1配基（JAG1）或NOTCH受體（NOTCH2）突變導(dǎo)致NOTCH信號(hào)通路缺陷引起的疾病。

該疾病由Alagille等人于1969年首次報(bào)道，并在1975年進(jìn)行了進(jìn)一步闡述，從而建立了診斷標(biāo)準(zhǔn)。

Alagille綜合征累及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等, 國(guó)外報(bào)道該病的發(fā)病率約為1/70000。國(guó)內(nèi)近年來(lái)開(kāi)始關(guān)注該病,雖仍無(wú)發(fā)病率的資料,但研究發(fā)現(xiàn)其同樣是我國(guó)兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一。

臨床上，阿拉杰里綜合征的發(fā)病率約1/70000-100000，但該發(fā)病率是在分子診斷時(shí)*到來(lái)之前基于新生兒膽汁淤積癥估計(jì)出來(lái)的。在發(fā)現(xiàn)JAG1基因突變是導(dǎo)致阿拉杰里綜合征發(fā)生的原因之后，通過(guò)基因篩查，發(fā)現(xiàn)阿拉杰里綜合征的發(fā)生率可達(dá)1/30000。阿拉杰里綜合征患者在全球各種族及人群中均有分布。阿拉杰里綜合征可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，影響肝臟、心臟、骨骼、眼睛、腎臟等，并且患者可能表現(xiàn)出特征性面容。

阿拉杰里綜合征發(fā)病機(jī)制

• Notch信號(hào)通路

NOTCH信號(hào)通路在細(xì)胞的整個(gè)生命活動(dòng)中扮演著重要的角色，因此，NOTCH信號(hào)通路異常與多種人類疾病的發(fā)生相關(guān)。

NOTCH信號(hào)通路在肝內(nèi)膽道系統(tǒng)的形態(tài)發(fā)生及功能成熟過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，Notch信號(hào)軸功能缺陷可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管生成異常。在心血管系統(tǒng)發(fā)育中，Notch信號(hào)缺失將會(huì)導(dǎo)致右心室肥大、肺動(dòng)脈狹窄等。在骨骼發(fā)育過(guò)程中，Notch信號(hào)缺乏導(dǎo)致骨骼發(fā)育障礙和骨質(zhì)流失。此外，Notch信號(hào)對(duì)于腎臟的發(fā)育也具有重要的作用。

• JAG1和NOTCH2基因突變

研究發(fā)現(xiàn)，約94%的阿拉杰里綜合征患者是由于JAG1突變導(dǎo)致，2-4%的患者是由于NOTCH2基因突變引起。

約40%的阿拉杰里綜合征患者的基因突變是遺傳自其父親或者母親的，約60%的患者是自發(fā)突變。

阿拉杰里綜合征臨床表現(xiàn)

肝臟表現(xiàn)

肝臟是阿拉杰里綜合征患者典型的受累器官，典型的病理特征是肝內(nèi)小膽管缺乏。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在6個(gè)月內(nèi)嬰兒中肝內(nèi)膽管缺乏的發(fā)生率為60%，在大于6個(gè)月的嬰幼兒中發(fā)生率高達(dá)95%。

新生兒膽汁流動(dòng)受阻導(dǎo)致膽汁在肝臟、血液和肝外組織中聚集。嬰兒由于膽汁淤積可能表現(xiàn)出尿液顏色深、糞便顏色淺的現(xiàn)象。

慢性膽汁淤積癥在阿拉杰里綜合征患者中的發(fā)生比例高達(dá)95%，常發(fā)生在新生兒期或出生后3個(gè)月內(nèi)。膽汁淤積所導(dǎo)致的結(jié)果中，最影響患者生活質(zhì)量的癥狀之一就是劇烈瘙癢。阿拉杰里綜合征患兒也常常發(fā)生黃疸、黃瘤病、牙齒問(wèn)題和脂溶性維生素缺乏癥。嚴(yán)重的膽汁淤積可能會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭，從而需要進(jìn)行肝移植。

劇烈瘙癢

瘙癢是皮膚或黏膜的一種引起搔抓欲望的不愉快感覺(jué)，可能發(fā)生在局部或全身。阿拉杰里綜合征患兒6個(gè)月左右會(huì)出現(xiàn)明顯的瘙癢，這可能與血清膽鹽水平升高有關(guān)，也可能與黃疸有關(guān)。

瘙癢程度不盡相同，常為陣發(fā)性且夜間瘙癢程度更重?；純翰粩嗟刈掀つw導(dǎo)致在耳朵、軀干和腳上常?？梢钥吹絼澓?，這可能導(dǎo)致部分皮膚破損、毀容，并且非常影響患兒和其他家庭成員的睡眠質(zhì)量。

黃疸

新生兒黃疸，也稱為新生兒高膽紅素血癥，是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起的皮膚或其他器官黃染。黃疸常發(fā)生在阿拉杰里綜合征患者新生兒期或出生后3個(gè)月內(nèi)。

黃瘤病

黃瘤病是由于含有脂質(zhì)的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞局限性聚集于皮膚或肌腱，表現(xiàn)為黃色斑片、丘疹或結(jié)節(jié)的一組皮膚病。

阿拉杰里綜合征患者多為結(jié)節(jié)性黃瘤，可發(fā)生于手、膝蓋和腹股溝等部位。皮損為黃色或深褐色扁平或隆起的圓形堅(jiān)實(shí)結(jié)節(jié)，直徑可達(dá)5厘米，單發(fā)或多發(fā)，可融合，后期皮損可能變得更加堅(jiān)硬。

牙齒問(wèn)題

根據(jù)肝臟疾病的狀態(tài)，阿拉杰里綜合征還可能損害牙齒、唾液腺、牙周組織和粘膜。

由于牙齒形成過(guò)程中存在膽汁淤積，導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者可能會(huì)出現(xiàn)牙釉質(zhì)混濁、牙齒上出現(xiàn)凹坑和不均勻的釉質(zhì)（牙釉質(zhì)發(fā)育不全）等問(wèn)題，部分患者的牙齒呈現(xiàn)出綠褐色，甚至出現(xiàn)口腔黃色瘤。

脂溶性維生素缺乏癥

維生素A、D、E和K是脂溶性的，它們能夠溶解在脂質(zhì)或脂肪中，并被吸收、儲(chǔ)存和從體內(nèi)排出。如果一個(gè)人吃的脂肪太少或?qū)χ镜奈沾嬖趩?wèn)題，則可能導(dǎo)致脂溶性維生素的缺乏。

由于阿拉杰里綜合征患者可用于消化的膽汁量經(jīng)常受到影響，所以可能難以吸收脂肪和脂溶性維生素，其體內(nèi)的維生素A、D、E和K的含量低于所需量。

心臟表現(xiàn)

80%以上的阿拉杰里綜合征患者存在心臟異常的問(wèn)題。

阿拉杰里綜合征患者多數(shù)出現(xiàn)心臟雜音，多由肺動(dòng)脈流出道狹窄所引起。其他的心臟疾病還包括周?chē)蝿?dòng)脈和肺動(dòng)脈瓣狹窄，法洛四聯(lián)癥，室間隔缺損、房間隔缺損、主動(dòng)脈瓣狹窄和主動(dòng)脈縮窄等。

腎臟表現(xiàn)

腎臟疾病的發(fā)病率占臨床被診斷為阿拉杰里綜合征患者的40%-70%。腎小管酸中毒和輸尿管膀胱反流最為常見(jiàn)，腎功能衰竭也有報(bào)道。

發(fā)生腎小管酸中毒的阿拉杰里綜合征患兒可能表現(xiàn)出厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、多尿、乏力等癥狀。

胰腺表現(xiàn)

胰腺功能不全在一些阿拉杰里綜合征患者中也會(huì)發(fā)生，發(fā)生比例達(dá)40%。部分患者已經(jīng)患上胰島素依賴性糖尿病。

眼部表現(xiàn)

阿拉杰里綜合征患者最常見(jiàn)的眼部特征是角膜后胚胎環(huán)，即凸出中心位的Schwalbe’s環(huán)，常出現(xiàn)在角膜內(nèi)皮和色素層小梁組織的交界處，約在90%的患者中發(fā)生。

阿拉杰里綜合征患者還可能出現(xiàn)青光眼、角膜鞏膜發(fā)育不全、圓錐角膜、先天性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良、前房淺、外斜視、帶狀角膜病和白內(nèi)障等。

如患有白內(nèi)障的阿拉杰里綜合征患者，晶狀體渾濁、視力下降，色覺(jué)敏感度下降，甚至可能影響視野，導(dǎo)致患者看到的景象存在不同程度的缺損。

面部表現(xiàn)

大約70%-96%的阿拉杰里綜合征患者均表現(xiàn)出特殊的面部特征，但在嬰兒時(shí)期很難被識(shí)別出來(lái)。

阿拉杰里綜合征患者可能呈現(xiàn)出前額寬闊、眼窩深陷、眼距增寬、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜頭狀、尖下巴，整張臉猶如一個(gè)三角形，呈V字形的面部特征。

上述特征在嬰幼兒期可能不明顯，而隨著年齡增長(zhǎng)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。

血管異常

阿拉杰里綜合征患者中血管異常的發(fā)生率較高，對(duì)患者進(jìn)行腦核磁共振篩查，在超過(guò)30%的患者中檢測(cè)到血管異常，其中大多數(shù)是無(wú)癥狀的。許多患者在出生后10年內(nèi)被檢測(cè)出存在血管異常表現(xiàn)，即包括動(dòng)脈血管異常，也包括靜脈血管異常。

阿拉杰里綜合征患者在發(fā)生頭部外傷之后容易引發(fā)血管事件，如輕微的頭部外傷可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血。

骨骼異常

阿拉杰里綜合征患者最常見(jiàn)的骨骼異常是“蝴蝶狀”椎骨，發(fā)生率為33%-87%。

其余骨骼異常包括腰椎椎弓根尖的距離狹窄、脊柱裂、相鄰椎骨融合半椎體和第12肋骨的缺失。

顱縫早閉合可能導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者手指遠(yuǎn)端指骨縮短，手指呈梭形。

部分患者可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，容易引發(fā)骨折。有研究顯示，在42名平均年齡為5歲的阿拉杰里綜合征患者中，28%發(fā)生骨折，其中70%的骨折發(fā)生在下肢。這可能是因?yàn)榛颊邔?duì)維生素和礦物質(zhì)的吸收受阻，影響骨骼生長(zhǎng)。

生長(zhǎng)緩慢

當(dāng)嬰兒或兒童不生長(zhǎng)、生長(zhǎng)延遲或生長(zhǎng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他同齡兒童時(shí)，被稱為生長(zhǎng)緩慢或發(fā)育遲滯。

阿拉杰里綜合征患者出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢的比例較高，這可能是吸收存在一定的問(wèn)題導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而導(dǎo)致生長(zhǎng)潛力受到限制。部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退、青春期延遲，甚至對(duì)生長(zhǎng)激素不敏感，這些原因都有可能導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者身材矮小的發(fā)生 。

（其他表現(xiàn)）

• 智力發(fā)育遲緩

早期研究顯示阿拉杰里綜合征患者發(fā)生智力發(fā)育遲緩現(xiàn)象的比例較高，患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難、運(yùn)動(dòng)遲緩的表現(xiàn)。

• 聽(tīng)力損失

聽(tīng)力損失在阿拉杰里綜合征患者中也有報(bào)道。

相關(guān)組織

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本公眾號(hào)由蔻德罕見(jiàn)病中心聯(lián)合阿拉杰里綜合征群體于2021年12月發(fā)起創(chuàng)立，是為全國(guó)阿拉杰里綜合征患者提供生活服務(wù)、網(wǎng)絡(luò)搭建、診療資訊的平臺(tái)，加強(qiáng)社會(huì)對(duì)阿拉杰里綜合征認(rèn)知以及患者治療可及性，實(shí)現(xiàn)患者家庭生活質(zhì)量的全面提升。