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人類乳頭瘤病毒

人類乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)屬乳頭多瘤空泡病毒科(papovaviridae)乳頭瘤病毒屬。易感染人類表皮和粘膜鱗狀上皮,HPV感染表皮引起的增生性病變稱為“疣”,感染粘膜鱗狀上皮引起的增生性病變稱為“乳頭瘤”。

基本概述

人類乳頭瘤病毒

人類乳頭狀瘤病毒（Humanpapillomavirus，HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動(dòng)物中分布廣泛，有高度的特異性，長(zhǎng)期以來，已知HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長(zhǎng)在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長(zhǎng)在粘膜上的乳頭狀瘤。自從1976年zurHansen提出HPV可能是性傳播致癌因素以來，HPV感染與宮頸癌關(guān)系的研究成為腫瘤病毒病因研究的熱門課題。

感染性疾病的歷史

公元610年（隋*），我國(guó)著名醫(yī)家巢元方撰寫的《諸病源候論 癭瘤等病諸候 疣目候》中記載：“疣目者，人手足邊或生如豆，或如結(jié)筋，或五個(gè)或十個(gè)相連肌里，粗強(qiáng)于肉，謂之疣目?！睂?duì)疣目(尋常疣)的好發(fā)部位和皮損形態(tài)進(jìn)行了描述。 1907年發(fā)現(xiàn)乳頭瘤病毒是皮膚疣的病原。 1933年Shope在綿尾兔體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)乳頭瘤病毒（cottontial rabbit papillomavirus，CRPV），隨后相繼在人和各種動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了乳頭瘤病毒。

病原學(xué)特征

HPV為乳多空病毒科A屬成員，是一類感染表皮和粘膜鱗狀上皮的小DNA病毒。 直徑52-55nm，無被膜，正20面體結(jié)構(gòu)，表面有72個(gè)殼體。病毒基因組是雙鏈環(huán)狀DNA分子。 具有高度種屬特異性，人類皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞/黏膜鱗狀上皮細(xì)胞的是其天然宿主。 具有特殊嗜上皮性，僅在一定分化程度的上皮細(xì)胞內(nèi)增殖。 不經(jīng)血流擴(kuò)散,不產(chǎn)生病毒血癥，也不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。 根據(jù)HPV的同源性，目前已發(fā)現(xiàn)120多種型別。

HPV感染性疾病與HPV型別關(guān)系

臨床診斷 好發(fā)部位 主要HPV型別 尋常疣 手、足 HPV1、2 、4、7 扁平疣 顏面、手、足 HPV3、10、28、41 深部掌跖疣 手掌、足跖 HPV1 屠夫手部疣 手 HPV7 疣狀表皮發(fā)育不良 面、手、足 、軀干 HPV3、5、8、9、12、14、15、17-25、36-38、46、47 尖銳濕疣 生殖器、肛周 HPV6、11、16、18 口腔灶性上皮增生 口腔 HPV13、32 喉部乳頭瘤 喉部 HPV6、11、16、30 生殖器乳頭瘤/癌前病變/癌 HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59 （包括宮頸乳頭瘤病變、宮頸癌、男性生殖器Bowen’s病、巨大尖銳濕疣、陰莖癌/肛門癌）

與HPV相關(guān)的其他腫瘤

光線性角化病，皮膚鱗癌，基底細(xì)胞癌，惡性黑素瘤，脂溢性角化病，毛鞘囊腫，生乳頭汗管囊腺瘤,多發(fā)性跖部表皮囊腫,硬化性苔蘚,砷角化病,汗管瘤,眼部腫瘤（眼乳頭狀瘤、鱗狀細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤），宮頸癌, 食管癌，肺癌。

HPV癌相關(guān)型

低危型（非癌相關(guān)型）： HPV1、2 、3、4、7、10、27、40、42、43等。 高危型（癌相關(guān)型）： ①疣狀表皮發(fā)育不良（EV）-HPV相關(guān)型： HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25等。 ② 生殖道癌前病變/癌-HPV型：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59等。

疣與皮角的關(guān)系

皮角是一個(gè)臨床病名，多在其它皮膚病基礎(chǔ)上發(fā)生。 引起皮角的基礎(chǔ)疾病有：尋常疣、脂溢性角化病、汗孔角化病、疣狀痣、角化棘皮瘤、外毛根鞘瘤、倒置性毛囊角化病、基底細(xì)胞上皮瘤、皮脂腺腺瘤、良性血管瘤、日光角化病、早期皮膚鱗癌等。皮角的基礎(chǔ)疾病中尋常疣占15-23%；約50%的皮角發(fā)生于良性損害之上，23-37%發(fā)生于光線性角化（癌前病變）損害之上，16-20%發(fā)生于惡性損害之上。 與惡性病變或癌前病變相關(guān)聯(lián)的皮角具有以下4種特征： ①皮角基底呈惡性病變或癌前病變者平均年齡比良性病變者大8．9歲； ②男性更易發(fā)生； ③惡性或癌前病變的70%以上發(fā)生于鼻部、耳廓、手背、頭皮、前臂和面部； ④幾何形態(tài)呈寬基底、低高度的皮角損害。

疣的病程與機(jī)體免疫關(guān)系

一般認(rèn)為疣的病程與機(jī)體免疫特別是細(xì)胞免疫功能低下密切相關(guān)，患有腎移植、惡性淋巴瘤、愛滋病等有免疫缺陷的患者疣發(fā)病率增高、病損數(shù)目多、病程延長(zhǎng)。 免疫逃逸機(jī)制 /“擊中-逃逸”機(jī)制 機(jī)體雖然有一整套完善的免疫系統(tǒng)防御各種微生物包括病毒感染。但是HPV在與人類共同進(jìn)化的漫長(zhǎng)過程中，形成了從天然免疫(炎癥反應(yīng),細(xì)胞因子如干擾素、白介素-18等)到獲得性免疫(病毒抗原的捕獲及呈遞,特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答)的多層次免疫逃逸機(jī)制。因此臨床上可以看到部分細(xì)胞免疫功能正常者發(fā)生HPV感染性疾病。 從天然免疫的逃逸機(jī)制： ①HPV感染有增殖能力的基底細(xì)胞，并嚴(yán)格隨角質(zhì)形成細(xì)胞的角化過程、分化成熟而開始進(jìn)行病毒早期和晚期基因的轉(zhuǎn)錄翻譯,組裝形成病毒顆粒,并隨皮屑排泄而脫落。這些角質(zhì)形成細(xì)胞是注定要死亡的,故不引起顯著的炎癥反應(yīng),免疫系統(tǒng)會(huì)忽視或漠視這種病毒感染。 ②HPV能使IFN、IL-18的表達(dá)及作用下調(diào)，導(dǎo)致相應(yīng)的NK細(xì)胞和局部組織的巨噬細(xì)胞的吞噬功能下降。 從獲得性免疫的逃逸機(jī)制： ① 在HPV感染上皮中，朗格漢斯細(xì)胞（LC）數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，造成HPV抗原提呈障礙。 ② LC多位于表皮基底層,而人類乳頭瘤病毒的早期基因產(chǎn)物多見于成熟的角質(zhì)形成細(xì)胞即位于表皮中上層中, 位于胞核中，而且呈低水平表達(dá)；晚期基因產(chǎn)物在終末細(xì)胞的胞漿和胞核內(nèi)表達(dá),但這些細(xì)胞很快會(huì)脫落,使得LC接觸病毒抗原的機(jī)會(huì)減小。 ③HPV衣殼抗原，尤其是E7可以降低特異性CD4+T細(xì)胞對(duì)朗格漢斯細(xì)胞反應(yīng)。 ④ HPVE7蛋白在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)可誘導(dǎo)E7特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)前體細(xì)胞耐受,因此不能發(fā)揮有效的細(xì)胞毒作用。

HPV感染性疾病發(fā)病機(jī)制

HPV感染與致癌機(jī)制與感染的HPV型別、病毒致癌產(chǎn)物、病毒基因與宿主細(xì)胞的整合、機(jī)體的免疫狀態(tài)、病毒的免疫逃逸以及紫外線照射等因素密切相關(guān)，往往是多種因素相互作用的結(jié)果。 早期HPV通過皮膚黏膜微小損傷侵入有增殖能力的基底細(xì)胞。 具有增殖能力的基底干細(xì)胞的感染是導(dǎo)致復(fù)發(fā)或持續(xù)性病變的前提條件。 病毒以染色體外或整合到宿主染色體的方式存在,并嚴(yán)格隨角質(zhì)形成細(xì)胞的角化過程、分化成熟而開始進(jìn)行病毒早期和晚期基因的轉(zhuǎn)錄翻譯,組裝形成病毒顆粒。 病毒E6、E7蛋白抑制正常凋亡過程，誘導(dǎo)細(xì)胞分裂周期加快,出現(xiàn)乳頭瘤改變。 病毒主要集中在顆粒層中的細(xì)胞核內(nèi)，在表皮的顆粒層出現(xiàn)挖空細(xì)胞。病毒隨表皮更新而排除體外，可造成自身接種傳染或人與人之間的傳染。 病毒通過釋放某些蛋白影響皮膚局部抗原呈遞，導(dǎo)致病毒的免疫逃逸。 高危型HPVE6、E7蛋白能與p53等抑癌物質(zhì)結(jié)合并促其降解，而誘發(fā)皮膚癌。 病毒DNA整合進(jìn)入宿主染色體，導(dǎo)致宿主染色體不穩(wěn)定、DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄紊亂而引發(fā)腫瘤。 暴光部位的皮膚損害，由于紫外線長(zhǎng)期照射可使癌變過程加速。 從被感染到發(fā)生疣狀/乳頭瘤狀損害的潛伏期為數(shù)周到數(shù)年，平均約3個(gè)月。無癥狀亞臨床感染亦多見。疣的自愈率為：2個(gè)月23%、3個(gè)月30%、2年65-78%。

疣的組織病理改變

角化過度伴角化不全，棘層肥厚，呈外生性乳頭瘤樣增生。 棘層上部和顆粒層內(nèi)見灶狀空泡化細(xì)胞（挖空細(xì)胞）。 基底膜完整。 HPV免疫組化檢測(cè)：棘層上部、顆粒層細(xì)胞核和角質(zhì)層角化不全細(xì)胞核陽性。 真皮單一核細(xì)胞浸潤(rùn)，疣消退時(shí)明顯。 挖空細(xì)胞形態(tài)： 尋常疣：挖空細(xì)胞灶狀分布，核較小、深染。表皮上部細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有明顯角質(zhì)透明顆粒聚集。 扁平疣：挖空細(xì)胞彌漫性分布，大小一致。 疣狀表皮發(fā)育不良： 挖空細(xì)胞彌漫或灶狀分布，細(xì)胞質(zhì)空泡化或泡沫化，細(xì)胞核固縮、核染色質(zhì)邊緣分布、核內(nèi)空泡，細(xì)胞大小不一，呈“發(fā)育不良”外觀。表皮基底部可見角化不良細(xì)胞。 尖銳濕疣：挖空細(xì)胞胞體和胞核均較大，核深染，呈貓眼狀。 深部掌跖疣：挖空細(xì)胞灶狀分布，表皮細(xì)胞的胞質(zhì)中含有大量嗜酸性透明角質(zhì)顆粒。

病毒結(jié)構(gòu)

人類乳頭瘤病毒（HPV）。屬DNA病毒。人體皮膚及粘膜的復(fù)層鱗狀上皮上HPV的唯—宿

電子顯微鏡下的人類乳頭瘤病毒

主，尚未在體外培養(yǎng)成功。病毒顆粒直徑為45～55nm。這是非常小的，一般光學(xué)顯微鏡是不能看到的，只有借助電子顯微鏡才能看到。人類乳頭瘤病毒的類型很多，近年來分子生物學(xué)技術(shù)研究發(fā)展迅速，證實(shí)人類乳頭瘤病毒有60種以上的抗原型，即這一家族里有60多個(gè)相似而又不同的病毒（亞型），其中至少有10個(gè)類型與尖銳濕疣有關(guān)（如6，11，16，18及33型，最常見6、11型），而第11，16，18型，則是國(guó)外目前研究宮頸癌、外陰癌甚至陰莖癌的最熱門的病毒因子，其長(zhǎng)期感染與女性宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。尖銳濕疣與尋常疣、扁平疣、絲狀疣、掌跖疣等，同為感染人類乳頭瘤病毒（HPV）引起。但不同類型的HPV能引起不同的疣。如Ⅰ型主要引起掌跖疣，Ⅱ型主要引起尋常疣，Ⅲ型主要引起扁平疣，而尖銳濕疣主要是由Ⅵ型、Ⅺ型病毒感染所引起。HPV在溫暖潮濕的環(huán)境中特別易生存增殖，故男女兩性的外生殖器是最易感染的部位。病毒可自身接種，因此發(fā)生于肛門等部位的損害常出現(xiàn)于兩側(cè)接觸面。 HPV為乳多空病毒科A屬成員，病毒顆粒直徑45-55nm無被膜的正20面體構(gòu)成的病毒殼體，具有7900堿基對(duì)的環(huán)狀雙鏈DNA組成，電鏡下病毒顆粒的大小、形態(tài)與口多瘤病毒極為相似。乳頭瘤病毒（PV）具有種屬特異性，HPV尚未能在組織培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物模型中繁殖。 病毒的結(jié)構(gòu)蛋白組成：85%的PV顆粒，經(jīng)十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS——PAGE）可確定病毒有主要衣殼蛋白、分子量為56.000；次要衣殼蛋白，分子量遷移于76.000處，發(fā)現(xiàn)4種細(xì)胞組蛋白與病毒DNA相關(guān)。 所有HPV病毒的基因組結(jié)構(gòu)相似，根據(jù)在嚴(yán)格條件下進(jìn)行DNA雜交的程序可確定病毒的型和亞型，不同的HPV型DNA與其他類型病毒DNA僅50%出現(xiàn)交叉雜交，迄今已發(fā)現(xiàn)60多種HPV類型，隨著研究的深入，將會(huì)鑒定出更多HPV新的類型。

發(fā)病機(jī)理

尖銳濕疣的HPV感染通過性接觸傳播，接觸部位的小創(chuàng)傷可促進(jìn)感染，三種鱗狀上皮（皮膚、粘膜、化生的）對(duì)HPV感染都敏感。每一型HPV與特殊的臨床損害有關(guān)，且對(duì)皮膚或粘膜鱗狀上皮各有其好發(fā)部位。當(dāng)含有比較大量病毒顆粒的脫落表層細(xì)胞或角蛋白碎片進(jìn)入易感上皮裂隙中時(shí)，感染就可能產(chǎn)生，它可因直接接觸或少見的自動(dòng)接種或經(jīng)污染的內(nèi)褲、浴盆、浴巾、便盆感染。 病毒感染人體后，可潛伏在基底角朊細(xì)胞間，在表皮細(xì)胞層復(fù)制，HPV侵入細(xì)胞核，引起細(xì)胞迅速分裂，同時(shí)伴隨病毒顆粒的繁殖與播散，形成特征性的乳頭瘤。晚期基因表達(dá)結(jié)構(gòu)多肽，即出現(xiàn)結(jié)構(gòu)蛋白裝配顆粒，病毒主要集中在顆粒層中的細(xì)胞核內(nèi)，在表皮的顆粒層出現(xiàn)凹空細(xì)胞增多，組織學(xué)上正常的上皮細(xì)胞也有HPV，治療后殘余的DNA?？蓪?dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)。 HPV在皮膚上引起疣贅、在咽部、肛周、生殖器粘膜上形成增殖性病變，其病毒型為小型DNA病毒。感染HPV發(fā)生病變多數(shù)屬于良性，能自行消退，但也有惡化病例。如肛周、生殖器粘膜上形成扁平上皮癌的報(bào)道。還有罕見的遺傳性皮膚疾患、疣贅狀表皮發(fā)育異常癥（EV）續(xù)發(fā)的皮膚癌等，在癌細(xì)胞中檢出HPV。 人乳頭瘤病毒屬于乳多空病毒科(Papovaviridae)的乳頭瘤病毒屬，它包括多種動(dòng)物的乳頭瘤病毒和人乳頭瘤病毒(Humanpapillomavirus,HPV)。HPV能引起人類皮膚和粘膜的多種良性乳頭狀瘤或疣，某些型別感染還具潛在的致癌性。

生物學(xué)性狀

HPV是一種小的DNA病毒，直徑45～55nm，衣殼呈二十面體立體對(duì)稱，含72個(gè)殼微粒，沒有囊膜，完整的病毒顆粒在氯化銫中浮密度為1.34g/ml，在密度梯度離心時(shí)易與無DNA的空殼（密度1.29g/ml)分開。 HPV基因組是一閉環(huán)雙股DNA，分子量5×106道爾頓。按功能可分為早期區(qū)（E區(qū)）、晚期區(qū)（L區(qū)）和非編碼區(qū)（NCR）三個(gè)區(qū)域。E區(qū)分為E1～E7開放閱讀框架，主要編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)的蛋白。L區(qū)分L1和L2，分別編碼主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白。NCR是E區(qū)與L區(qū)間-6.4～1.0bp的DNA片段，可負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的調(diào)控。 通過對(duì)HPV克隆基因的DNA雜交試驗(yàn)及酶譜分析，以核苷酸同源性少于50%定為新型別，至今已鑒定出70多型HPV。每一型別都與體內(nèi)特定感染部位和病變有關(guān)。HPV各型之間有共同抗原，即屬特異性抗原，存在于L1蛋白，它與牛乳頭病毒（BPV）有交叉反應(yīng)。L2蛋白為型特異性抗原，各型間不發(fā)生交叉反應(yīng)。 HPV在體外細(xì)胞培養(yǎng)尚未完成。它具有宿主和組織特異性，只能感染人的皮膚和粘膜，不能感染動(dòng)物。HPV感染后在細(xì)胞核內(nèi)增殖，細(xì)胞核著色深，核周圍有一不著色的空暈，此種病變細(xì)胞稱為空泡細(xì)胞(Koilocytoticcell)。

致病性與免疫性

致病性

HPV主要通過直接或間接接觸污染物品或性傳播感染人類。

人類乳頭瘤病毒DNA

病毒侵入人體后，停留于感染部位的皮膚和粘膜中，不產(chǎn)生病毒血癥。臨床常見的有：尋常疣（主要為1，2，4型）稱刺瘊，可發(fā)生于任何部位，以手部最常見。跖疣（主要為2，4型）生長(zhǎng)在胼胝下面，行走易引起疼痛。扁平疣（主要為3，10型）好發(fā)于面部，手、臂、膝、為多發(fā)性。尖性濕疣（主要為6，11型），好發(fā)于溫暖潮濕部位，以生殖器濕疣發(fā)病率最高，傳染性強(qiáng)，在性傳播疾病中有重要地位，且有惡性變的報(bào)道。近年研究資料證明HPV與宮頸癌、喉癌、舌癌等發(fā)生有關(guān)。如HPV16，18，33等型與宮頸癌的發(fā)生關(guān)系密切，用核酸雜交方法檢出癌組織中HPVDNA陽性率60%以上。

免疫性

有關(guān)HPV免疫反應(yīng)研究較少。在感染病灶出現(xiàn)1～2月內(nèi)，血清內(nèi)出現(xiàn)抗體，陽性率為50-90%，病灶消退后，抗體尚維持續(xù)數(shù)月到數(shù)年，但無保護(hù)作用。用白細(xì)胞移動(dòng)抑制和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化等試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞免疫（CMI）的結(jié)果不一致，有人觀察到病灶消退時(shí)CMI增強(qiáng)。

微生物學(xué)診斷

疣的診斷主要依靠臨床特點(diǎn)，對(duì)不能確診的病例，可選下列各種方法輔助診斷。

染色鏡檢

將疣狀物作組織切片或生殖道局部粘液涂片，用帕尼科拉染劑染色后，光鏡下觀察到特征性空泡細(xì)胞或角化不良細(xì)胞和角化過度細(xì)胞，可初步HPV診斷。

檢測(cè)HPVDNA

根據(jù)不同標(biāo)本采用點(diǎn)雜交或原位雜交檢測(cè)HPV-DNA。亦可選擇適當(dāng)?shù)奶禺愋蛄?，合成引物做PCR后進(jìn)行雜交，PCR具有敏感，特異及可選擇不同型別的引物擴(kuò)增后分型等優(yōu)點(diǎn)。

血清學(xué)試驗(yàn)

應(yīng)用重組技術(shù)表達(dá)抗原檢測(cè)患者血清中l(wèi)gG抗體。或抗原免疫動(dòng)物制備免疫血清或單克隆抗體檢測(cè)組織或局部粘液中HPV抗原。

防治原則

目前尚無特異預(yù)防方法，可根據(jù)HPV傳染方式，切斷傳播途徑，是有效的預(yù)防措施。小的皮膚疣有自行消退的可能，一般無需處理。尖性濕疣病損范圍大，可施行手術(shù)，但常規(guī)外科切除有較高復(fù)發(fā)率。一些物理療法如電烙術(shù)、激光治療、液氮冷凍療法，有較好的治療效果。用干擾素治生殖器HPV感染，結(jié)合上述一些輔助療法，認(rèn)為有廣闊前景。

人類乳頭瘤病毒-年齡分布

HPV感染率高低主要取決于人群的年齡和性行為習(xí)慣。許多研究發(fā)現(xiàn)性活躍的年輕婦女HPV感染率最高

人類乳頭瘤病毒

，高峰年齡在18-28歲，隨著年齡的增長(zhǎng)而明顯下降，但大部分資料報(bào)道均未區(qū)分高危和低危型別。大多數(shù)HPV感染可在短期內(nèi)消失，機(jī)體通過自身免疫系統(tǒng)使病毒逐漸清除，尤其是低危型別HPV更容易被機(jī)體清除，大約持續(xù)18個(gè)月左右，因而低危型別HPV感染的陽性率呈下降趨勢(shì)。但對(duì)于高危型別HPV感染，許多研究報(bào)道其感染的高峰年齡是20-30歲，此階段感染為暫時(shí)性，感染率較高，可達(dá)到25-30%，此后，感染率逐漸下降，35歲后5-10%為高危HPV持續(xù)感染狀態(tài)。對(duì)于HPV感染的陽性率在40歲之后是否開始上升或下降還存在一些爭(zhēng)議，尚需更詳細(xì)的資料加以驗(yàn)證。

流行因素

人類乳頭瘤病毒

由于HPV感染通常沒有明顯的臨床癥狀，其檢出率因各種方法而異，對(duì)于HPV感染流行因素的分析就很難確定。但HPV感染是一種性傳播疾病，與性行為因素有關(guān)，這一點(diǎn)已經(jīng)明確。而個(gè)體的衛(wèi)生狀況好，注意經(jīng)期衛(wèi)生，同房前后衛(wèi)生，使用宮內(nèi)避孕環(huán)等均可以使感染HPV的幾率降低。

性行為

大部分研究表明婦女近期的性伴侶數(shù)，性交頻率，性伴侶患有生殖道疣等均與HPV感染密切相關(guān)。盡管有些研究表明初次性交年齡與HPV感染也有關(guān)，但這種因素受性伴侶數(shù)的影響，調(diào)整性伴侶數(shù)后，其危險(xiǎn)性無顯著性意義。

免疫因素

宿主的免疫力對(duì)HPV感染及病變的進(jìn)展有很大的作用。有研究發(fā)現(xiàn)腎移植的免疫抑制者HPV的感染率是正常人群的17倍。HIV感染的人群中HPV感染率也增高。由于HIV感染人群性行為比較混亂，伴侶數(shù)較多，初次性交年齡小等因素，使HPV感染幾率增加。但有些研究并不能證明免疫抑制與HPV感染有直接的相關(guān)性，HIV人群可能由于自身暴露的危險(xiǎn)性高或機(jī)體抵御潛伏病毒的能力降低而使HPV感染率增高，這一人群的HPVDNA檢出水平高于正常人群，這表明機(jī)體抑制HPV感染的能力降低。

懷孕

有研究表明，婦女懷孕次數(shù)增多，分娩次數(shù)，流產(chǎn)次數(shù)等并不增加HPV感染的危險(xiǎn)性，畸胎的個(gè)數(shù)卻與HPV感染相關(guān)。有些研究表明孕期婦女HPV感染率高，而且病毒檢出量也增高，但這可能是由于孕期病毒水平增高而使檢出效率提高所致。一項(xiàng)應(yīng)用PCR法檢測(cè)HPV的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，PCR法檢測(cè)HPV病毒不依賴病毒的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕期與非孕期婦女的感染率無顯著差（9.6%/10.9%）。

口服避孕藥

盡管口服避孕藥可以增加宮頸癌的危險(xiǎn)性，但它是否影響HPV感染還存在很大爭(zhēng)議。有研究表明口服避孕藥確實(shí)能增加HPV感染的幾率，但有人認(rèn)為口服避孕藥對(duì)宮頸低度病變的發(fā)生無影響，卻可以增加高度病變的危險(xiǎn)性，因此認(rèn)為口服避孕藥是通過改變疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而不是直接影響HPV感染率。

人類乳頭瘤病毒-宮頸癌的關(guān)系

人類乳頭瘤病毒

HPV感染與宮頸癌的關(guān)系最初在19世紀(jì)70年*提出，此后許多流行病學(xué)和分子學(xué)研究均毫無疑問的證實(shí)了HPV與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系。Bosch和Manos等通過收集來自22個(gè)國(guó)家的宮頸癌活檢標(biāo)本作PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)99.7%的腫瘤中都可以檢測(cè)到HPVDNA，而且各國(guó)間無顯著差異。這是迄今為止所報(bào)道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分?jǐn)?shù)，同時(shí)表明HPV感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。 病例-對(duì)照研究是檢驗(yàn)病因假說的一種分析流行病學(xué)方法。不論是在拉丁美洲采用準(zhǔn)確性較低的檢測(cè)技術(shù)（FISH）進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)研究，還是采用較高靈敏度檢測(cè)技術(shù)（PCR，HC-II）的研究,所有的結(jié)果均顯示HPV感染與宮頸癌有明顯的相關(guān)性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙（宮頸癌發(fā)病率前者比后者高8倍）進(jìn)行的人群基礎(chǔ)上的病例-對(duì)照研究中，包括436例組織學(xué)確診的病例和隨機(jī)抽取的387例來自病例所在人群的對(duì)照，同時(shí)采用了三種HPVDNA檢測(cè)技術(shù)（ViraPap、SH和PCR）。這一研究避免了人群和地區(qū)的選擇性偏移，同時(shí)又考慮到檢測(cè)技術(shù)間的差異，在調(diào)整了一些混雜因素后三種檢測(cè)方法都得出相同的結(jié)論：在兩個(gè)國(guó)家中HPV16，18，31，33和35型與宮頸癌均呈強(qiáng)相關(guān)性，提示HPV與宮頸癌具有病因關(guān)系。隊(duì)列研究是用來驗(yàn)證疾病病因假說另一種重要的分析流行病學(xué)方法，它能夠直接體現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時(shí)序性，更有力地驗(yàn)證病因假說。Campion對(duì)100例輕度宮頸上皮內(nèi)病變（CINI）隨訪了兩年多，56%的HPV16，18陽性者進(jìn)展為重度宮頸上皮內(nèi)病變（CINIII），而HPV6陽性的對(duì)象僅20%發(fā)生進(jìn)展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示，63例宮頸不典型增生發(fā)展為原位癌，對(duì)組織標(biāo)本檢測(cè)HPV16/18，陽性率為68.3%，而44例非進(jìn)展性不典型增生其陽性率為27.3%，相對(duì)危險(xiǎn)度為5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據(jù)。1995年WHO和IARC已將HPV確定為是宮頸癌的病因。 生殖道感染HPV最常見的型別即6,11,16,18型。HPV6和11型經(jīng)常感染外陰、肛門、陰道等部位，屬于低危型別，濕疣或?qū)m頸上皮內(nèi)低度病變婦女中多常見，與宮頸浸潤(rùn)癌無明顯關(guān)聯(lián)；而16和18型則屬于高危型別。來自世界各國(guó)的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位（51%的鱗狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本），而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌（56%腺狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本）和宮頸腺鱗細(xì)胞癌（39%腺鱗細(xì)胞癌標(biāo)本）中HPV18占主要地位。HPV16、18型感染很普遍，沒有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。中國(guó)HPV感染型別中52和58型檢出率較高。在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。 HPV感染生殖道是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，可潛伏在細(xì)胞內(nèi)若干年，一旦機(jī)體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動(dòng)。HPV感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關(guān)的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅(qū)病變，即宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），通常又根據(jù)嚴(yán)重程度分成三級(jí)：宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變（CINI）、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變（CINII）和宮頸上皮內(nèi)高度瘤變（CINIII），這些癌前病變均有可能發(fā)展為宮頸浸潤(rùn)癌。 在某些自然的或?qū)嶒?yàn)條件下，HPV病毒誘發(fā)的乳頭狀瘤雖具有轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮細(xì)胞癌的傾向，然而并不是所有的HPV感染者和CIN都會(huì)進(jìn)展為癌。對(duì)于大多數(shù)乳頭狀瘤，這種轉(zhuǎn)化還需要其它輔助因子的存在，例如吸煙、化學(xué)物質(zhì)、宿主因素（例如HIV感染）和環(huán)境協(xié)同因素等，均對(duì)疣、乳頭狀瘤轉(zhuǎn)為惡性腫瘤有致突變及啟動(dòng)作用。有學(xué)者提出了HPV與HSV協(xié)同作用誘發(fā)宮頸亞性轉(zhuǎn)化的假說：特異性乳頭狀瘤病毒感染正常細(xì)胞導(dǎo)致乳頭狀瘤細(xì)胞增生，在HSV感染的啟動(dòng)下，引起宮頸表皮內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，最后導(dǎo)致浸潤(rùn)癌。這一假說還需進(jìn)一步驗(yàn)證。 有關(guān)HPV感染和CIN對(duì)象轉(zhuǎn)歸的研究有很多。一些前瞻性研究顯示，HPV感染陽性的婦女在2年內(nèi)有15-28%進(jìn)展為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL），尤其是HPV16和18型感染危險(xiǎn)性更高。HPV陽性婦女能否進(jìn)展到宮頸上皮內(nèi)高度病變和癌癥，與HPV的型別有很大聯(lián)系。有研究顯示在宮頸低度病變的婦女中，高危型別HPV感染陽性的婦女宮頸病變進(jìn)展的危險(xiǎn)性大于低危型HPV感染或HPV陰性的婦女。此外，HPVDNA劑量水平、HPV首次感染的時(shí)間等也很重要。 總之，生殖道HPV感染是一種常見的性傳播疾病。性活躍婦女可能有50%感染過至少一種型別的HPV。由于HPV感染是宮頸癌的病因，因此必須重視這種感染，加強(qiáng)HPV病毒疫苗的研制，消除其對(duì)人類的危害。

依曲替酸治療疣/乳頭瘤機(jī)理探討

目前雖沒有研究資料證實(shí)依曲替酸有直接抗HPV作用，但很多文獻(xiàn)報(bào)告認(rèn)為口服依曲替酸或依曲替酯對(duì)多發(fā)、巨大疣有顯著療效。依曲替酸可能通過以下機(jī)制發(fā)揮對(duì)疣治療作用。 1、依曲替酸具有調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化和增殖作用：抑制表皮細(xì)胞的終末分化，縮小表皮細(xì)胞的體積。改變角元蛋白的合成方式，抑制細(xì)胞膜的形成，影響膜蛋白的合成。能減少表皮細(xì)胞角蛋白前身物的量，并使橋粒縮小、發(fā)育不良，從而減弱角層細(xì)胞粘著力，使角質(zhì)變薄而抑制角化。經(jīng)數(shù)周治療后，表皮可恢復(fù)正常，出現(xiàn)正常角化的上皮，輕度棘層肥厚，細(xì)胞內(nèi)張力微絲、細(xì)胞間橋、角化小粒均恢復(fù)正常。 2、依曲替酸具有抗增生、抗腫瘤的作用：可中止、抑制、甚至可使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。可抑制作為腫瘤發(fā)展特征的鳥氨酸脫羧酶的活性（此酶參與生成聚胺）。還可直接抑制化學(xué)致癌物的活性，增強(qiáng)生理性自身修復(fù)能力。通過進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合，形成維甲酸—受體復(fù)合物，這種復(fù)合物又與DNA中的特異性因子結(jié)合，通過靶基因表達(dá)，從而修飾分化過程，優(yōu)先允許正常表皮分化，抑制發(fā)育異常的表皮細(xì)胞。使惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化成較成熟細(xì)胞。 3、依曲替酸具有調(diào)節(jié)免疫作用：能使皮損中已減少的朗格漢細(xì)胞數(shù)目增加； 激活巨噬細(xì)胞； 輔助抗體產(chǎn)生；增強(qiáng)同種異體排斥反應(yīng)。