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袁玉峰教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際肝臟領(lǐng)域頂尖期刊發(fā)表最新研究成果

發(fā)表于2021-08-12 15:51:19 378 0
7月17日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科袁玉峰教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際肝臟領(lǐng)域權(quán)威期刊Hepatology在線(xiàn)發(fā)表了題為“The E3 ubiquitin ligase RNF5 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis via ubiquitin-mediated degradation of HRD1”的研究成果，揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白R(shí)NF5在NASH中的重要作用，闡明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的重要調(diào)控機(jī)制，為NASH的治療提供了全新的策略及研究思路。
  目前，非酒精性脂肪肝炎（NASH）已成為我國(guó)慢性肝病及肝移植的重要病因。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，與其他肝移植患者相比，女性NASH發(fā)病率在40%-50%，已成為女性肝移植的重要原因之一。然而，目前全球尚無(wú)有效治療NASH的藥物。該研究闡明了E3泛素連接酶RNF5在非酒精性脂肪肝炎中的重要生物學(xué)功能，揭示了RNF5通過(guò)促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白HRD1降解，進(jìn)而抑制肝臟脂質(zhì)合成、炎癥及纖維化的新機(jī)制。
  國(guó)內(nèi)外大量研究表明，非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）的發(fā)生與胰島素抵抗、肝細(xì)胞脂毒性、炎性因子釋放、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腸道穩(wěn)態(tài)、遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)等機(jī)制密切相關(guān)，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)引發(fā)的細(xì)胞*謝應(yīng)激是這個(gè)過(guò)程中的關(guān)鍵核心分子事件。在NASH發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，肝細(xì)胞脂超載引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)激活錯(cuò)誤折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response, UPR）信號(hào)級(jí)聯(lián)效應(yīng)及凋亡信號(hào)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、脂質(zhì)*謝異常及NASH發(fā)生發(fā)展。因此，深入研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過(guò)程的關(guān)鍵分子及調(diào)控機(jī)制是攻克NASH的重要突破口。
  該研究通過(guò)臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)RNF5在NASH患者肝臟中表達(dá)顯著降低。體外研究證實(shí)，RNF5過(guò)表達(dá)顯著抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，敲低則促進(jìn)脂質(zhì)合成及炎癥因子表達(dá)。小鼠體內(nèi)肝細(xì)胞特異性Rnf5基因敲除顯著加重了高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂變、炎癥反應(yīng)及纖維化，提示RNF5可能是抑制NASH發(fā)生發(fā)展的重要靶點(diǎn)。作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位蛋白，RNF5過(guò)表達(dá)在體外細(xì)胞模型中顯著抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，表明RNF5通過(guò)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路抑制NASH。進(jìn)一步蛋白互作質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，RNF5直接結(jié)合HED1并促進(jìn)其發(fā)生K48和K33連接的泛素化蛋白酶體降解，進(jìn)而緩解肝細(xì)胞脂質(zhì)毒性。
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