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美國試管嬰兒：全世界都在關(guān)注試管嬰兒的健康

發(fā)表于2021-08-02 11:24:41 83 0
1978年，第一例試管嬰兒Louise Brown的誕生將輔助生殖技術(shù)（ART）推上了現(xiàn)*醫(yī)學(xué)的舞臺，它不僅為不孕夫婦帶來生命傳遞的新希望，也為人類生殖奧秘的探究開啟了新視角。
隨著技術(shù)的不斷進步，日益豐富的技術(shù)，包括體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、*母細胞單精子注射（ICSI）、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），創(chuàng)造了越來越多的試管嬰兒子*。
據(jù)歐洲人類生殖及胚胎學(xué)會2014年報告顯示，全球經(jīng)體外受精技術(shù)出生的子*已超過5百萬（不含中國地區(qū)），估計以每年至少50萬的數(shù)量在增長。這樣巨大的來自于人工干預(yù)技術(shù)的子*群體的健康狀況越來越受到關(guān)注，這種關(guān)注不僅來于業(yè)內(nèi)，更來自于全社會。
輔助生殖技術(shù)子*的主要健康指與自然妊娠無顯著差異
出生缺陷作為試管嬰兒技術(shù)的第一結(jié)局是首要重點關(guān)注項目。多項大型出生隊列研究（美國、澳大利亞等）均提示IVF子*出生缺陷發(fā)生率與自然人群無差異。
我院曾聯(lián)合全國共7家中心（濟南、重慶、廣州、鄭州、上海、青島、煙臺）對15,405例2004～2008年出生的試管嬰兒子*進行了統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其子*出生缺陷發(fā)生率為1.23%（189/15,405），與自然妊娠子*（1.35%）無差異；凍融胚胎移植（FET，1.09%）、夫精人工授精（AIH，1.26%）、供精人工授精（AID，1.27%）子*出生缺陷率也均與自然妊娠相當(dāng)。
我院于2013年開始開展ART隊列研究，著重關(guān)注其子*健康?，F(xiàn)已完成2006年～2014年出生的4,814例ART兒童的回訪，所有受試者均由兒童保健醫(yī)師進行系統(tǒng)的體格檢查、智力測評、營養(yǎng)評估和問卷調(diào)查。
初步數(shù)據(jù)顯示ART子*身高、體重、智力、心理行為均在正常范圍，常見疾病如哮喘、其它過敏性疾病等發(fā)生率也與自然妊娠子*無顯著差異。
回顧已發(fā)表文獻，多數(shù)研究認為IVF子*雖然低出生體重發(fā)生率較高，但在1歲以后，身長、頭圍、體重均與一般人群無顯著差異，在進行單/雙胎、性別分層分析后依然無差異。
也有一項隨訪研究表明6～10歲時，IVF子*中極低出生體重者較年齡匹配的自然妊娠子*身高更高，提示IVF子*生長速度可能較自然妊娠子*要快。
由于ART廣泛應(yīng)用的時間還相對較短，目前對于子*青春期發(fā)育的研究還很少，樣本量也較小，現(xiàn)有研究并未發(fā)現(xiàn)陰毛、腋毛發(fā)育和女性月經(jīng)初潮年齡以及青春期各階段發(fā)育在IVF、ICSI與自然妊娠子*間有任何差異。
在智力及心理行為發(fā)育方面，大部分研究均認為ART治療與自閉癥譜系疾病、智力發(fā)育、學(xué)校表現(xiàn)、情緒障礙均不相關(guān)。對不同ART技術(shù)間的比較分析，包括ICSI比較IVF，ICSI比較自然妊娠，PGD比較自然妊娠，*子激活比較自然妊娠，也未發(fā)現(xiàn)顯著差異。
而其它疾病，包括腫瘤、過敏性疾病等，在ART子*中的發(fā)病率也與自然妊娠無明顯差別。英國出生隊列對1992～2008年出生的106,013例ART子*進行統(tǒng)計，結(jié)果證實其腫瘤總發(fā)生率與一般人群相當(dāng)。Jaderberg等對9,694例ART雙胎的研究也并未發(fā)現(xiàn)包括哮喘、花粉熱、過敏性皮炎在內(nèi)的過敏性疾病發(fā)生率與一般人群存在差異。
基因印跡是一種非遺傳性基因調(diào)控方式，屬于表觀遺傳修飾。印跡異常可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、畸形及智力障礙等一系列疾病。目前對于ART子*印跡疾病發(fā)生率的研究同樣未發(fā)現(xiàn)陽性聯(lián)系。
Lidegaard等和Bowdin等的研究提示ART子*腎臟腫瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、Prader-Willi綜合征、Russel-Silver綜合征、Angelman綜合征、Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）等印跡疾病發(fā)生率與一般人群并無差異。
而對于ART子*胎盤、臍血外周血淋巴細胞和口腔黏膜細胞差異性甲基化區(qū)域（包括KvDMR1、SNRPN、MEST、MEG3、TNDM、XIST、H19、KCNQ1OT1、SNRPN和IGF2等印跡基因）的分析也并未發(fā)現(xiàn)顯著變化。
IVF或單純促排*治療妊娠子*KCNQ1, SNRPN和H19表達水平雖與自然妊娠子*間存在統(tǒng)計學(xué)差異，但并未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的功能改變。
ART子*健康潛在風(fēng)險因素
不過基于ART對配子和早期胚胎的多種干預(yù)，還是有部分文獻認為其對子*健康存在潛在影響。
有證據(jù)顯示ICSI子*出生缺陷風(fēng)險高于自然妊娠。我們多中心研究雖未發(fā)現(xiàn)ICSI與出生缺陷相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義，但P值在臨界水平（P=0.052）。
不過考慮到ICSI男方患者多為嚴重少弱畸精子癥，而且對ICSI精子進行形態(tài)學(xué)挑選后子*出生缺陷風(fēng)險低于傳統(tǒng)ICSI。因此，對子*的影響是由于精子問題還是技術(shù)本身也無法分辨。
不孕癥患者本身因素對子*健康的影響尚有待確定。有研究提示經(jīng)促排*、人工授精等非IVF治療的子*出生缺陷風(fēng)險仍然高于自然妊娠；不良產(chǎn)科結(jié)局，包括死胎、剖宮產(chǎn)比例、以及子*早產(chǎn)、低出生體重發(fā)生率，也均顯著高于正常女性。提示不孕癥本身的重要影響。
總的來說，目前的科學(xué)證據(jù)表明試管嬰兒子*健康狀況屬正常范圍，ART技術(shù)并不會明顯影響子*的體格、心理行為、以及青春期發(fā)育。ART子*腫瘤等重大疾病或其它常見疾病發(fā)生率也與自然妊娠并無差別。
ART中的某些特殊技術(shù)，如ICSI、PGD的胚胎活檢，以及不孕癥因素等可能對子*健康有潛在影響。
因此針對ART和不孕癥子*健康現(xiàn)狀，迫切需要建立前瞻性、多中心、對照匹配的大型隊列，進行長期縱向觀察研究，以明確ART子*表觀遺傳改變、成人及晚發(fā)疾病、甚至第三*的健康，真正證明ART的遠期安全性。
“人工”時*已逐漸開啟，在我們的眼球被“人工智能”、“人造器官”吸引時，我們身邊的“人工寶寶”們的健康成長應(yīng)得到更多的關(guān)注和保護。
本文作者：陳子江
醫(yī)學(xué)博士，教授
主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
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